世界初！ 25年間糖尿病を患っていた患者が治癒し、自己再生膵島移植が成功した

2 型糖尿病は通常、末梢インスリン抵抗性から始まり、膵臓の β 細胞質量の減少または β 細胞の脱分化が起こるにつれて、徐々に膵島機能の喪失につながります。 2 型糖尿病患者の 30% 以上は、最終的に血糖値をコントロールするためにインスリン療法が必要になります。膵島移植はインスリン依存性糖尿病の効果的な治療法です。腎移植患者の場合、膵島移植後の代謝改善は移植腎機能および長期生存と関連しています。さらに、ドナー臓器の深刻な不足も、膵島移植の臨床応用を妨げています。

最近、海軍医科大学第二付属病院（上海長征病院）のYin Hao教授チームと中国科学院分子細胞科学卓越センターのCheng Xin教授チームが、膵島機能障害のある2型糖尿病患者を治療するための幹細胞由来の「自己再生膵島」移植の初の症例をNatureのCell Discovery誌に報告した。

体外で分化させた「自己膵島組織」

ヒト多能性幹細胞 (hPSC) から生成された膵臓前駆細胞または膵島組織は、糖尿病の動物モデルにおいて生存し、機能し、高血糖を逆転させることが示されています。最近の臨床試験では、1 型糖尿病患者の皮下に移植された hPSC 由来の膵臓内胚葉細胞は、食事に反応する β 様細胞へとさらに成熟し、インスリンを分泌できることが示されましたが、分泌量は外因性インスリンを置き換えるには不十分でした。幹細胞研究の結果は、非腫瘍形成性のヒト内胚葉幹細胞 (EnSC) が、膵島細胞の大規模な生成の前駆細胞としてより適していると思われることを示唆しています。

研究者らは、自己EnSCの体外分化と自己膵島組織（E-islet）の生産を達成し、インスリン分泌障害のある2型糖尿病患者における初の肝内移植を完了した。

図: 移植用 E 膵島の製造、品質管理、安全性/有効性評価に関わる主なプロセスの概略図。

症例紹介

患者は59歳の男性で、25年間の2型糖尿病の病歴がありました。彼は2017年6月に末期糖尿病性腎症を発症し、腎臓移植を受けた。 2019年11月以降、血糖コントロールが不良となり、血糖値は3.66～14.60mmol/Lの間で変動しています。低血糖症や血糖コントロール不良が移植腎臓の長期生存に悪影響を及ぼす懸念があったため、患者は移植治療に自己膵島を使用することに同意しました。

患者は経皮門脈注入および移植を受け、ベースライン、4、8、12、16、20、24、36、48週目およびその後の指定された時点で内分泌機能および糖尿病特有の指標を検査し、持続血糖モニタリングシステム（CGM）を使用して血糖値を24時間測定した。追跡期間中、移植片は良好な忍容性を示し、腫瘍形成や移植片関連の重篤な有害事象は見られませんでした。

116 週間の追跡調査中に、血糖指数、外因性インスリンの減少、空腹時および食後の循環 C ペプチド/インスリン レベルという 3 つの主要な臨床結果が監視されました。移植後2週間目には、患者の血糖コントロールに大きな変化が見られました。手術後、空腹時血糖値の安定と食後血糖値の大幅な低下によって証明されるように、血糖値の変動は減少しました。注目すべきことに、インスリンの必要量は徐々に減少し、11 週目末までに完全に中止されました。経口血糖降下剤は 44 週目から徐々に減らされ、48 週目 (アカルボース) と 56 週目 (メトホルミン) に中止されました。空腹時 C ペプチドの平均値は、術前値と比較して術後に 3 倍に増加しました。

重要なことは、術後116週間の全追跡期間中、低血糖や重度の高血糖のエピソードは観察されなかったことです。

今後の展望

全体として、研究者らは、膵島機能が損なわれた 2 型糖尿病患者の治療に自己 E 膵島を初めて使用したことを報告しています。 hPSC または EnSC から抽出された膵島組織は、組織置換療法のための前例のない新しい供給源となります。 EnSC は生体内で非腫瘍形成性であり、内胚葉特異性と膵臓系統への発達的に近いという利点があり、効率的で大規模な膵島組織の再生を実現できます。

第二に、この研究では1型糖尿病患者ではなく2型糖尿病患者を選択したため、自己免疫疾患による膵島移植と機能評価への干渉が排除されただけでなく、膵島移植の適応範囲も拡大しました。

この研究の限界は、残存する内因性膵島が手術後に機能的に改善した可能性を完全に排除できないことである。したがって、今後はより大きなサンプルサイズで、1 型糖尿病および膵臓 β 細胞の完全な喪失を患うより多くの患者を対象とした試験が必要です。

将来的には、幹細胞由来の膵島の薬理学を薬剤として研究し、幹細胞由来の膵島移植を他のタイプの糖尿病に適用し、糖尿病治療用の既製品として免疫抑制を必要としない「万能膵島組織」を生成する研究も必要である。