三大固形腫瘍に直接攻撃！中国の科学者が「世界一の殺人者」にもっとうまく対処するためのディープラーニングシステムをリリース！

世界保健機関（WHO）が2022年に発表した報告書は、がんなどの非感染性疾患（NCD）が感染症を上回り「世界一の死因」になったと指摘した。中国国立がんセンターが発表した最新データによると、2022年に中国で約482万4700人が新たにがんに罹患し、257万4200人が新たにがんで死亡すると予想されている。

長い間、人々は癌を恐れてきました。しかし、実際には、慢性疾患であるがんの 1/3 は予防可能であり、1/3 は早期発見、早期診断、早期治療によって治癒可能であり、1/3 は不治ですが、適切な治療によって制御して、より良い生活の質を獲得し、生存期間を延長することができます。その中で、予防は主に、自身の免疫力の向上や定期的な健康診断などを通じて個人の健康に気を配ることです。がんと診断された後は、予後分析が非常に重要です。

がんの予後とは、がん患者の起こりうる経過と結果を予測することを指します。予後分析は、がん患者の生存率を向上させるのに役立ちます。これまで研究者らは、空間トランスクリプトミクス (ST) 技術に基づく空間遺伝子発現の観点から腫瘍微小環境 (TME) を特徴付け、癌患者のさまざまな予後サブグループを区別してきました。しかし、ST はコストが高く、実験期間が長いため、大規模な癌患者コホートでの生存予測への応用が困難です。それに比べて、組織学的画像は費用対効果が高く、臨床現場で簡単にアクセスでき、腫瘍の形態に関する豊富な情報を提供できるため、分子レベルの TME 分析のより優れた代替手段となり、より正確な癌の予後が可能になります。

最近、上海交通大学分校の生命科学技術学院/医学院臨床研究センターの于章勝の研究グループ、自然科学学院/数学科学学院の王宇光の研究グループとその協力者は、Cell Reports Medicineに「組織学的画像で描かれたTMEを活用し、ディープラーニングシステムで癌の予後を改善する」と題する論文を発表しました。本研究では、組織病理画像から空間トランスクリプトームデータなしで癌患者の腫瘍微小環境情報を予測し、正確な癌予後を達成できるディープラーニングシステムを開発しました。

研究のハイライト:

ST データのない癌患者の組織病理画像から TME 情報を予測する

IGI-DLを特徴とするTMEは癌の生存予測の精度を向上させる

生物医学病理画像の大規模な公開データベースにおける遺伝子空間発現情報の利用を大幅に拡大

データセット: 3 種類の固形腫瘍型組織サンプルの評価 この研究では、3 つの異なるデータセットを使用して、大腸がん (CRC)、乳がん、皮膚扁平上皮がん (cSCC) の 3 つの異なる固形腫瘍型組織サンプルに対するモデルのパフォーマンスを評価しました。

大腸がんについては、研究者らは上海交通大学医学部付属瑞金病院の CRC 患者 10 人の 10 個の ST データセットから 41,492 ポイントを使用し、以下の表に示すように、1 人の患者を除外した検証セットとして 10× Visium でシーケンスしました。

内部CRCデータセットの臨床的特徴

乳がんの場合、研究者らは、従来の ST 技術を使用して配列決定された 27 人の患者からの 92 の組織サンプルから 34,678 スポットを、1 人の患者を残す検証セットとして使用しました (以下の表を参照)。

乳がん空間トランスクリプトームデータセットの概要

皮膚扁平上皮がんの場合、研究者らは、以下の表に示すように、従来の ST 技術を使用して配列決定された 4 人の患者からの 12 の組織サンプルから 4,353 スポットを 1 患者残し検証セットとして使用しました。

cSCC空間トランスクリプトームデータセットの概要

モデルアーキテクチャ: 新しいディープラーニングシステムが癌の予後を改善 この研究では、研究者らは組織学的画像に描かれた TME を使用して癌の予後を改善できるディープラーニングシステムを開発しました。

ディープラーニングシステムは2つの部分から構成されています

このシステムは 2 つの部分で構成されています。

最初の部分 (上図の接続 1) は、統合グラフおよび画像ディープラーニング (IGI-DL) に基づくモデルであり、畳み込みニューラル ネットワークとグラフ ニューラル ネットワークを使用して、H&E 染色された組織学的画像を遺伝子発現空間に投影します。

2 番目の部分 (上図の接続 2) では、研究者らはスーパーパッチ グラフを使用し、Cancer Genome Atlas (TCGA) データセットの大腸がんコホートと乳がんコホートにおけるノード フィーチャとして IGI-DL が予測した空間遺伝子発現を使用して予後を予測し、外部テスト セット MCO-CRC (分子細胞腫瘍学大腸がん) で検証しました。

ディープラーニングシステムのワークフロー

具体的には、システムの構築には、H&E染色組織学的画像の前処理、空間遺伝子発現予測モデル、および予測に基づく空間遺伝子発現スーパーパッチグラフ生存モデルの3つのステップが含まれます。

H&E染色組織学的画像の前処理:

まず、各H&E染色組織像を、各点の座標に従って0.5μm/ピクセルの解像度で200×200ピクセルの複数の重複しないパッチに分割しました。

空間遺伝子発現予測モデル:

研究者らは、各パッチについて核グラフを構築した。核グラフでは、Hover-Net24 によってセグメント化された各核がノードとして表され、各核のペア間の距離によってエッジ接続があるかどうかが判断された。研究者らは、上の図 C に示すアーキテクチャに基づいて、IGI-DL モデルを使用して、組織学画像の各ポイントにおける標的遺伝子の発現を予測しました。

予測された空間遺伝子発現に基づくスーパーパッチグラフ生存モデル:

研究者らは、空間遺伝子発現によって描写された TME に基づいて予後をさらに予測するために、各がん患者の H&E 染色全スライド画像 (WSI) からスーパーパッチグラフを作成し、作成したスーパーパッチグラフと臨床特性を入力として使用してグラフベースの生存予測モデルを構築しました。

研究結果: IGI-DLモデルは全体的に良好なパフォーマンスを示した

全体として、本研究で構築された IGI-DL モデルは、畳み込みニューラル ネットワークとグラフ ニューラル ネットワークの利点を統合し、組織病理学的画像のピクセル強度と構造的特徴を最大限に活用して、遺伝子の空間発現レベルのより正確な予測を実現します。このモデルは、大腸がん、乳がん、皮膚扁平上皮がんの 3 種類の固形腫瘍で良好な結果を示し、既存の 5 つの方法と比較して平均相関係数が 0.171 改善されました。

IGI-DL を用いた CRC における空間遺伝子発現の予測性能と可視化

研究者らは、大腸がんについて、IGI-DLによって予測された179個の遺伝子のピアソン相関を5つのSOTAモデルと比較した。 IGI-DL は、10 人の留置患者で平均 0.343 のピアソン相関を達成し、上図に示すように、平均 0.233 の増加で他のモデルを大幅に上回りました。

IGI-DL を用いた乳がんにおける空間遺伝子発現の予測性能と可視化

乳がんについては、研究者らはIGI-DLによって予測された187個の遺伝子のピアソン相関を以前のモデルと比較し、IGI-DLは27人の患者で平均0.231の相関を達成した。上の図に示すように、IGI-DL モデルは平均 0.142 の改善ですべての SOTA モデルを上回っています。

IGI-DL を用いた cSCC における空間遺伝子発現の予測性能と可視化

研究者らは皮膚扁平上皮がんについて、IGI-DLによって予測された487個の遺伝子のピアソン相関を以前のモデルと比較した。 IGI-DL は、保持された 4 人の患者で平均相関 0.198 を達成し、すべてのモデルの中で最高のパフォーマンスを達成しました。また、上の図に示すように、他の SOTA モデルと比較して平均パフォーマンスが 0.131 向上しました。

クロスプラットフォームおよびクロスがんのパフォーマンスに関しては、上記の実験で示されているように、異なるがんタイプの内部検証および外部テストセットでは、最適な SOTA モデルは固定されていませんが、IGI-DL モデルのパフォーマンスは常に他のモデルよりも優れており、平均改善率は 0.171 で、優れたクロスプラットフォーム一般化能力を示しています。

さらに、研究者らはIGI-DLのがん横断的予測性能を調査し、大腸がんを対象にトレーニングしたモデルは皮膚扁平上皮がんの内部検証および外部テストセットで良好な結果を示し、平均相関はそれぞれ0.204と0.143であった。しかし、ほとんどのがん種をまたいだ予測のパフォーマンスは、単一のがん種でトレーニングおよびテストを行った場合よりも低くなりました。この結果は、腫瘍領域における空間的な遺伝子発現には一定の癌特異性があり、癌間の予測には固有の困難があることを示唆しています。

TCGA乳がんおよび大腸がんのさまざまな生存モデルの予測性能

予後予測性能に関しては、Cancer Genome Atlas Breast Cancer (TCGA-BRCA) コホートにおいて、ノード特性として空間遺伝子発現に基づくスーパーパッチグラフ生存モデルは、5 倍交差検証で平均一貫性指数 (C 指数) 0.747 を達成できます。がんゲノムアトラス大腸がん（TCGA-CRC）コホートでは、生存モデルの C 指数は 5 倍交差検証で 0.725 となり、上図に示すように他の予後モデルよりも優れています。

この生存予後モデルは、早期段階の患者（ステージ I および II）の予後を予測する際の精度上の優位性も維持しており、予測されたリスクスコアは、すべての段階の患者と早期段階の患者の独立した予後指標として使用できます。 1,000 人以上の患者のデータを含む外部テスト セット MCO-CRC では、生存予後モデルは安定した優位性を維持し、一般化能力を備えていました。

乳がんと膵臓がんを第一に：AIを活用して予後を改善 がんの診断と治療において、がんの予後分析は過剰治療と医療資源の浪費を効果的に回避し、医療従事者とその家族が医療上の決定を下すための科学的根拠を提供することができます。近年、がん研究の注目の分野となっています。

Salesforce の研究者は、乳がんの予後を改善するために、2020 年に南カリフォルニア大学のローレンス J. エリソン研究所の臨床医と協力し、機械学習システム ReceptorNet を立ち上げました。このシステムのアルゴリズムは、低コストで簡単にアクセスできる組織画像を通じてホルモン受容体の状態を予測できます。ホルモン受容体は、臨床医が乳がん患者の適切な治療方針を決定する際に重要なバイオマーカーとなります。このシステムは92パーセントの精度を達成しました。

2024年2月、ケンタッキー大学、マカオ科技大学、マカオ大学、広州医科大学第一付属病院の研究者らは、ニューラルネットワークモデルを使用して、腫瘍の転移と免疫ゲノムリスクスコアリングのための正確な予後スコアリングシステムであるMIRS（転移および免疫ゲノムリスクスコア）を確立しました。これにより、乳がん患者にほぼ普遍的に適用できる予測ツールが提供され、乳がん患者集団の治療オプションに新たな方向性が示されました。 （詳細レポートはこちら：世界で最も一般的な癌をターゲットに、中国の学者が乳癌予後スコアリングシステムMIRSを確立）

また、膵臓がんは消化管の悪性腫瘍の中でも一般的なものの一つで、診断後の5年生存率は10％を超えません。患者の生存率を向上させるための重要なステップは、標的を絞った治療計画を設計するために患者の予後リスクを正確に予測することです。組織病理学は腫瘍学における日常的な検査であり、腫瘍の特徴を顕微鏡レベルで分析することができ、腫瘍の進行リスクを評価するための重要な方法です。しかし、スライスのサイズが大きく、組織の構成が複雑なため、評価結果は主観的な要因の影響を受けやすくなります。

2023年、南京情報科学技術大学とスマートヘルスケア研究所人工知能学院の研究チームが「マルチタスクと注意に基づく膵臓がん全スライス画像のマルチ組織セグメンテーションモデル」と題する研究論文を発表しました。この論文では、膵臓がんの病理学的スライスの 8 つのカテゴリの組織セグメンテーションを研究し、注意メカニズムを導入し、関連する補助タスクを使用して階層的かつ共有されたマルチタスク構造を設計することで、モデルのパフォーマンスを大幅に向上させました。

この研究で提案されたモデルは、上海長海病院のデータセットでトレーニングおよびテストされ、TCGA 公開データセットで外部検証されました。内部テスト セットの F1 スコアは 0.97 より高く、外部検証セットの F1 スコアは 0.92 より高くなりました。一般化パフォーマンスはベースライン方法よりも大幅に優れていました。

AI は病理学の専門家に取って代わるものではなく、病理学の診断にさらなる利便性をもたらし、病理学者の作業効率をさらに向上させるための補助的な診断技術として機能することを強調する価値があります。長期的な視点で見ると、AIはデジタルバイオマーカー検出、医療画像解析、病気の経過予測などの分野でまだ大きな発展の余地があります。

参考文献:
1.https://news.un.org/zh/story/2018/09/1017602

2.https://mp.weixin.qq.com/s/VE68FKL6kwpO1IFsbR-LVA

3.https://ins.sjtu.edu.cn/articles/286

4.https://www.cdstm.cn/theme/khsj/khzx/khcb/202012/t20201214_1039028.html