体重を減らしたいけど食生活をコントロールできない？脳があなたを助けるためにここにあります!

肥満は複雑な慢性疾患であり、さまざまな健康上の問題を引き起こします。長い間、肥満に対する治療法の選択肢は限られていました。肥満の基本的な治療としての生活習慣介入は、簡単に言えば「口をコントロールし、足を動かす」ことです。しかし、「口をコントロールする」というのはそう簡単なことではありません。

薬物療法は、ライフスタイル介入に基づいて減量を達成し維持するのに役立ち、代謝と心血管にさらなる利益をもたらします。近年、グルカゴン様ペプチド1（GLP-1）受容体作動薬は減量に優れた効果を発揮しています。サイエンス誌は、GLP-1受容体作動薬を2023年の年間最優秀ブレークスルー薬としてランク付けした。

しかし、GLP-1のみに焦点を当てた減量薬の開発と研究はまだ十分ではなく、「食事をコントロールしたい」という人々の願いを満たすことはできません。

GLP-1受容体作動薬

グルカゴン様ペプチド1（GLP-1）作動薬の研究開発は、当初は糖尿病の治療を目的としていました。この薬は、膵臓、胃腸管、脳、腎臓などの臓器や器官の GLP-1 受容体に結合した後、グルコース濃度に応じてインスリン分泌を増加させ、グルカゴンを阻害し、胃内容排出を遅らせ、食欲を減退させます。ますます増える研究結果から、GLP-1 受容体作動薬には、血糖値を効果的に下げ、膵臓の β 細胞機能を部分的に回復させ、体重を減らし、血中脂質プロファイルを改善し、血圧を下げるなど、さまざまな効果があることがわかっています。

薬物療法による代謝効果を最大限に高め、副作用を軽減するために、肥満治療薬としてGLP-1や、GLP-1とグルコース依存性インスリン分泌促進ポリペプチド（GIP）、グルカゴン、YYペプチドなどの相補的・相乗効果を持つ他の消化管ホルモンとの配合薬の開発・研究も進められています。チルポチド（GLP-1/GIP 受容体二重作動薬）とペプチド 20（GIPR/GLP-1R/GCGR 受容体三重作動薬）は、その多様な薬理作用により、単一受容体作動薬（セマグルチドなど）に比べて優れた有効性を示します。上記薬剤は多様な薬理作用を有するものの、その開発と研究は依然として主にGLP-1消化管ホルモンに基づいています。

脳が口をコントロールする

脳は、毎日摂取するカロリーと燃焼するカロリーを調節する役割を担っていますが、肥満患者ではこのバランスが崩れ、体重増加につながります。 GLP-1受容体作動薬は食欲を抑制する効果があるものの、薬物治療のコンプライアンスなどの問題が常に存在します。

2021年にGLP-1受容体作動薬の使用を開始した人のうち、約3分の2が1年以内に使用を中止したと報告されています。投薬を中止した後に体重がリバウンドし、それに伴う代謝上の利点が消失するという問題は、肥満が慢性疾患であることを裏付けています。肥満治療は継続的である必要があり、より多くの選択肢を用意する必要があります。

肥満の病態生理学的メカニズムを標的として、脳内で食欲調節に関与する GLP-1 受容体作動薬と受容体拮抗薬の組み合わせなど、2 つ以上の受容体システムの作動薬または拮抗薬の効果を統合するマルチモーダル減量薬も登場しています。

GLP-1受容体作動薬とNMDA受容体拮抗薬の結合体（GLP-1-MK-801）

N-メチル-D-アスパラギン酸 (NMDA) はグルタミン酸活性化陽イオンチャネルです。ゲノムワイド関連研究では、グルタミン酸作動性神経伝達とNMDA受容体を介したシナプス可塑性が体重の恒常性維持に重要であることが示されています。

デンマークのコペンハーゲン大学の研究者らは、GLP-1受容体作動作用とNMDA受容体拮抗作用を組み合わせた分子（GLP-1-MK-801）を開発しました。動物モデルでは、GLP-1 作動作用と NMDA 拮抗作用の二重の効果が得られ、肥満、高血糖、脂質異常症などの代謝性疾患を効果的に改善しました。関連する研究結果は最近Nature誌に掲載されました。

この研究では、用量を合わせた単剤療法（GLP-1受容体作動薬単独とMK-801単独）と比較して、GLP-1-MK-801治療は効果的に体重を減らすことができることがわかりました。体重減少は食物摂取量の減少と関連しており、効果的に「食事管理」を達成します。

不活性型 GLP-1 と組み合わせた MK-801 による治療では、GLP-1 受容体作動薬単独療法と比較して追加の体重減少は見られませんでした。これは、マウスの体重減少が視床下部における NMDA 受容体拮抗作用と GLP-1 受容体作動作用の相乗的な薬理効果によって引き起こされることを示唆しています。

さらに、GLP-1-MK-801 は、食物摂取量への影響は同様であったものの、GLP-1 と MK-801 の併用投与と比較して、より優れた減量効果を示しました。これは、GLP-1-MK-801 治療が摂取量の減少によって引き起こされる適応エネルギー消費量の減少の影響を相殺し、GLP-1-MK-801 治療に関連する減量の利点はエネルギー恒常性と摂食行動に対する複合効果から生じる可能性があることを示唆しています。

結合体の安全性を評価するために、研究者らは肝臓、心血管系などの重要なマーカーを評価した。副作用は見られず、GLP-1-MK-801治療の安全性は良好であった。
GLP-1 受容体作動作用と NMDA 受容体拮抗作用が相乗的に代謝障害を改善する正確なメカニズムはまだ解明されていませんが、この二重効果の「経口コントロール」減量薬は、現在市販されている減量薬よりも効果的で、効果が長く続く可能性があります。

肥満治療の未来

肥満は単なる意志力の欠如ではなく、生理学に基づく慢性疾患です。肥満の病態生理学的メカニズムと薬物や他のアプローチによる治療法に関する研究への熱意により、肥満治療の将来は希望に満ちています。複数のホルモン、複数の方法による減量療法の方が効果的であると思われます。

肥満の生理学的メカニズムに関する理解が深まり、薬物、介入、手術などのさまざまな治療法が継続的に開発および最適化されることにより、より効果的で、より長期にわたり、より安全で、より多様な肥満治療の選択肢が生まれるかもしれません。

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