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私たちの感情や身体活動は、神経伝達物質と呼ばれる脳内の化学伝達物質の調節に依存しています。ノルエピネフリンは、脳と体を活動状態にする重要な神経伝達物質です。

神経信号の過剰な伝達は、感情の不安定化、集中力の低下などの問題を引き起こす可能性があります。そのため、過剰なノルエピネフリンはニューロンから放出された後、速やかに回収される必要があります。このプロセスはノルエピネフリントランスポーターによって行われます。脳の安定性を維持するための重要な分子であるが、その作用原理と構造はこれまで不明であった。

最近、中国医学科学院薬物学研究所の呉静祥教授の研究チームは、クライオ電子顕微鏡を用いて、異なる作用状態にあるヒトノルエピネフリントランスポーターの形態構造を初めて明らかにし、その作用メカニズムの詳細な研究と人工的な調節の実現に向けた重要な基礎を築いた。関連する結果は、2024年8月14日にNature誌に掲載されました。

ノルエピネフリンについて考えるとき、おそらくすぐにアドレナリンを思い浮かべるでしょう。化学構造は似ていますが、ノルエピネフリンにはエピネフリンよりもメチル基が 1 つ少ないです。エピネフリンは主に副腎髄質から分泌され、心臓、血管、気管支に作用して、患者を救助する際に心拍数や血流を増加させるなど、緊急事態における身体の機動性を高めるのに役立ちます。一方、ノルエピネフリンは主に脳内の交感神経節後ニューロンとノルアドレナリンニューロンから分泌され、主に中枢神経系で感情、注意、反応速度を調節する役割を果たします。

体がストレスを受けると、アドレナリンとノルエピネフリンが連携して働きます。前者は体の運動能力を高め、後者は脳が素早く反応できるようにし、体と脳が課題にうまく対処できるようにします。

神経伝達物質はニューロンの末端にあるシナプスから放出され、次のニューロンの受容体によって受信され、信号を伝達します。放出された神経伝達物質は適時に除去する必要があります。そうしないと、脳が過剰に興奮し、さまざまな障害を引き起こします。たとえば、ドーパミンは喜びや幸福感に関連する神経伝達物質です。コカインなどの薬物はドーパミンの再利用を阻害することで作用し、ドーパミンがシナプス間隙に長く留まるようになり、過度の快楽体験と最終的には依存症につながります。同様に、過剰なノルエピネフリンが時間内に除去されない場合、交感神経の過剰活性化、異常なストレス反応、さらには神経系の腫瘍につながる可能性があります。

ノルエピネフリントランスポーターは、このリサイクル作業を担う分子です。ノルエピネフリンの約90％をシナプス間隙から上流のニューロンにリサイクルし、信号伝達効果を終わらせることができます。これは神経系のバランスを維持するために不可欠です。

臨床的には、ノルエピネフリントランスポーター基質2とその阻害剤が広く使用されています。

たとえば、ヨウ素 131 メチルヨードベンジルグアニジンは、長年にわたり放射性医薬品イメージングのゴールドスタンダードとして使用されており、神経芽腫などのさまざまな腫瘍の治療に使用されています。ノルエピネフリントランスポーター阻害剤はノルエピネフリンのリサイクルを遅らせ、それによって覚醒を高め、気分を改善し、注意欠陥多動性障害、ナルコレプシー、うつ病などの症状の治療に使用されます。

臨床現場で応用されているものの、ヒトノルエピネフリントランスポーターの分子構造、基質の輸送方法、阻害原理などの疑問は明確に解明されておらず、構造に基づく薬剤の最適化や新薬設計の進歩を制限しています。

中国医学科学院薬物研究所の研究チームは、クライオ電子顕微鏡技術を用いて、ヒトノルエピネフリントランスポーターの非結合状態、基質との結合状態、阻害剤との結合状態の構造を明らかにすることに成功した。

クライオ電子顕微鏡法は、生体高分子の自然な構造と状態を急速凍結によって保存し、高解像度の電子顕微鏡で撮影した画像を使用して生体分子の3次元構造を分析する最先端の構造生物学技術です。ヒトのノルエピネフリントランスポータータンパク質はサイズが小さく、顕著な構造的特徴を欠き、非対称構造であるため、画像比較には適していません。この問題を解決するために、研究チームはトランスポーターのリング構造に12個のアミノ酸を含むポリペプチドタグを革新的に導入しました。これにより、サンプルの分子量と識別特性が向上しただけでなく、電子顕微鏡画像の配置において補助的な位置決めの役割を果たして、構造の分析に大きく役立ちました。

研究により、ヒトのノルエピネフリントランスポーターの構造は、ドーパミン、セロトニン、グリシンなどの他の神経伝達物質のトランスポーターと非常に類似していることが判明しました。独自の基質結合部位により、ノルエピネフリンを認識して結合するのに特に優れており、この神経伝達物質の非常に特異的な取り込みを保証します。

非定型抗うつ薬であるラダファキシンは、もともと抗うつ薬ブロナトールの代謝物として発見されました。この研究は、トランスポーターが基質に結合するために使用するタンパク質の中心位置を占め、タンパク質の構造変化を阻害することで阻害効果を達成できることを示しています。

これらの研究結果は、ヒトノルエピネフリントランスポーターの動作メカニズムと動的変化に関する深い理解のための強固な基盤を提供するだけでなく、新しい標的薬の開発にも貴重な参考資料を提供します。さらに、現代の医学研究における構造生物学の重要性もわかります。生理的・病理学的メカニズムや分子レベルでの治療の可能性を探ることで、病気の治療に革命的な進歩がもたらされることが期待されます。

この記事は科学普及中国創造育成プログラムの支援を受けた作品です。

著者: 徐思佳、京都大学医学部医学博士

査読者: タオ・ニン、中国科学院生物物理研究所准研究員

制作：中国科学技術協会科学普及部

制作：中国科学技術出版有限公司、北京中科星河文化メディア有限公司