寒さにさらされた後に繰り返し発疹が出て、発熱や関節痛を伴う、このまれな病気に注意してください

著者: 高鳳橋、医学博士、首都医科大学北京小児病院

査読者: 李彩峰、首都医科大学北京小児病院主任医師

幸せなはずの子供時代が病気に苦しめられた！

シャオレ（仮名）は8歳の女の子です。彼女は学校で勉強して幸せな子供時代を過ごすはずだったが、何度も治療のために病院に通わなければならなかった。生後2日目から全身にじんましんが出始め、37.5℃前後の微熱が週に1回繰り返されたためだ。医師は「皮膚炎」だと思い、外用軟膏をいろいろと試したが、効果はなかった。 2歳を過ぎると、シャオレは発疹や発熱だけでなく、両膝に断続的な痛みも感じるようになり、発作中の歩行にも影響が出ました。最終的に、シャオレさんの家族は北京小児病院のリウマチ科を受診した。検査の結果、シャオレの血液検査では白血球、主に好中球の大幅な増加が見られました。炎症指標であるC反応性タンパク質（CRP）と赤血球沈降速度（ESR）が増加しました。純音聴力検査では左耳の聴力が低下していることが判明した。磁気共鳴画像（MRI）検査では、肝臓と脾臓の腫大、股関節と膝関節の両方に体液貯留が認められた。遺伝子検査によりNLRP3遺伝子の変異が判明しました。 Xiaole の臨床症状、身体検査、補助検査に基づいて、NLRP3 関連自己炎症性疾患と診断されました。

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グルココルチコイド、非ステロイド性抗炎症薬、生物学的製剤による治療を受けた後、シャオレ君の発疹と発熱は再発せず、関節痛は消え、難聴も回復し、楽しい学校生活に戻ることができました。

NLRP3関連の自己炎症性疾患は希少疾患のリストに含まれている

NLRP3 関連全身性自己炎症性疾患 (NLRP3-AID) は、クリオピリン関連周期性症候群 (CAPS) としても知られ、クリオピリンをコードする NLRP3 遺伝子の機能獲得変異によって引き起こされる自己炎症性疾患のグループです。この変異によりインフラマソームが活性化され、主に発熱、関節痛、蕁麻疹などの症状が現れる再発性の全身性多臓器炎症を引き起こす可能性があります。海外のデータによれば、この病気の発症率は100万人あたり1人、有病率は100万人あたり0.34～5.5人です。現在、私の国ではこの病気の発生率に関する研究は行われていません。国家衛生健康委員会が2023年9月に発表した「第2次希少疾病リスト」にこの疾患が含まれている。

臨床症状の重症度と複雑さはさまざまであり、慎重に特定する必要があります。

NLRP3 関連自己炎症性疾患は、疾患群として、臨床症状の重症度に応じて以下の 3 つのタイプに分類されます。

1. 軽症型：家族性風邪自己炎症症候群（FCAS）。通常は生後 6 か月以内に発症します。臨床症状としては、寒冷環境にさらされてから数時間以内に起こる発熱、発疹（赤い斑点、じんましんのような病変）、関節痛などがあります。通常、12 ～ 24 時間以内に自然に治りますが、繰り返し再発し、生涯にわたって持続します。発熱には、悪寒、頭痛、筋肉痛、結膜炎が伴う場合があります。一般的には生命を脅かすものではなく、腎アミロイドーシスを残すことはほとんどありません。

2. 中程度: マックル・ウェルズ症候群 (MWS)。乳児期に始まり、寒冷環境が引き金にならずに発症することがあります。また、発熱、発疹、関節痛などの症状が見られ、結膜炎を伴う場合もあります。各発作は24〜72時間続きます。思春期になると、進行性の感音難聴が起こります。全身性アミロイドーシスは成人期に発症し、腎障害、タンパク尿、腎機能異常などを引き起こし、予後は不良です。

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3. 重度：慢性乳児神経皮膚関節症候群（CINCA）症候群/新生児発症多臓器炎症性疾患（NOMID）。この病気は出生後に発症する可能性があり、少なくとも 2 週間続く弛張熱が特徴です。発疹、関節炎、神経症状が典型的な三徴です。重症の場合、関節や骨の変形、てんかん、一過性片麻痺、慢性髄膜炎、水頭症などが起こることがあります。病気が進行すると、知能低下、進行性の視力低下、進行性の感音難聴が起こり、深刻な後遺症を引き起こす可能性があります。典型的な症状としては、前頭洞の閉鎖遅延、大頭症、額の膨らみ、鼻が潰れた特殊な顔貌、低身長、嗄声などがあります。

NLRP3-AIDが疑われる場合、どのような補助検査を行うべきでしょうか？

1. 定期血液検査：白血球、好中球、血小板数の増加。

2. 炎症指標：CRP や ESR などの急性期反応物質のレベルの上昇。

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3. 自己抗体は陰性です。

4. 慢性髄膜炎の脳脊髄液検査：頭蓋内圧の上昇、多形核白血球数の増加、およびタンパク質定量の増加。

5. 蕁麻疹の病理：血管周囲に明らかな好中球浸潤がみられる。

6. 骨格障害のある患者の長骨のX線写真：骨端線の病変が示されています。

7. 神経学的障害のある患者の脳画像検査：脳室拡張、硬膜下液貯留、脳萎縮が認められます。

早期発見、早期診断、早期治療、長期フォローアップが予後改善の鍵です。

原因不明の発熱や蕁麻疹が繰り返し起こる小児、特に家族歴のある小児では、NLRP3-AID の診断が疑われるはずです。遺伝子検査は有用な補助検査方法ですが、小児の50%にはNLRP3遺伝子変異の証拠がないため、NLRP3-AIDの診断は主に臨床症状に基づいて行われます。

予後は早期診断と治療に左右されます。 NLRP3-AID 特有の症状のほとんどは、早期に治療すれば回復可能です。したがって、NLRP3-AID 患者に対しては、炎症を制御して持続的な自己炎症状態を抑制し、機能を改善し、末端臓器の損傷を回避するために、早期かつ積極的な治療を行うことが重要です。現在利用可能な治療薬には、従来の薬剤（非ステロイド性抗炎症薬、グルココルチコイドなど）と標的薬剤（標的インターロイキン-1（IL-1）阻害剤）があります。炎症を早期に素早く抑制し、障害率と死亡率を減らすには、さまざまな薬剤の合理的かつ標準化された組み合わせと個別化された治療にかかっています。 2021 年欧州リウマチ連盟 (EULAR) と米国リウマチ学会 (ACR) の「IL-1 介在性自己炎症性疾患の診断と治療に関するガイドライン」および 2022 年中国の「小児の自己炎症性疾患の診断と治療に関する専門家コンセンサス」を参照してください。

NLRP3-AID 患者は、リウマチ専門クリニックでの長期にわたるモニタリングとフォローアップが必要です。同時に、眼科、耳鼻咽喉科、神経科、整形外科などの多科チームとの連携により、疾患の活動性や重症度に応じた定期的なモニタリングを実施し、合併症の発生を防ぐために治療計画を適時に調整する必要があります。

早期発見、早期診断、早期治療、長期フォローアップを通じて、NLRP3-AID 患者の予後を改善し、希少疾患を持つ子どもたちが成長し幸せに暮らせるようにすることができます。

参考文献

[1] 中国医師会小児科リウマチグループ、中国医師会リウマチ・免疫科支部小児科グループ、海峡両岸医療健康交流協会リウマチ・免疫学専門委員会小児科グループなど小児自己炎症性疾患の診断と治療に関する専門家コンセンサス[J]。中国実用小児科ジャーナル、2022年、37(3):161-172。

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