乳がんは最も噛みにくい骨であり、「中国の解決策」はそれをこのように治療することを意図している

最近、トリプルネガティブ乳がんの治療法として称賛されている「中国の解決策」が、世界トップの腫瘍学雑誌に掲載されました。トリプルネガティブ乳がんの何が特別なのでしょうか?これまでにどのような成果が達成されましたか?

著者：Lai Tianying（医療健康グループ）

編集者/Feng Xiaohong New Media 編集者/Chen Xuanzhi

インタビュー専門家:

張静雪（北京和平里病院乳房外科部長）

最近、トリプルネガティブ乳がんの治療法として称賛されている「中国の解決策」が、世界トップの腫瘍学ジャーナルである「Journal of Clinical Oncology」に掲載されました。この成果は治療ガイドラインに盛り込まれ、世界のトリプルネガティブ乳がんの標準治療となることが期待されていると報じられている。

▲トリプルネガティブ乳がん治療の「中国の解決策」が、世界トップの腫瘍学ジャーナル「臨床腫瘍学ジャーナル」に掲載された（写真は中国国営ラジオより）

その後、米国食品医薬品局（FDA）もトリプルネガティブ乳がんに関するニュースを発表しました。 FDA が、抗がんバイオ医薬品企業 Immunomedics, Inc. の抗体薬物複合体 Trodelvy を、転移性トリプルネガティブ乳がんの成人患者の治療薬として承認したと報じられています。

（画像出典：Immunomedics公式サイトのスクリーンショット）

近年のトリプルネガティブ乳がんに関する研究成果は目覚ましく、患者に希望を与えていることがわかります。長い間、トリプルネガティブ乳がんは乳がんの中でも最も治療が難しいがんであると考えられてきました。乳がんが徐々に「予防可能かつ治療可能」になってきたため、トリプルネガティブ乳がんは依然として数え切れないほどの医学者や薬剤師のターゲットであり、多くの有名製薬会社も関連薬の研究開発に投資してきました。この病気の原因は一体何なのでしょうか？それはどれほど陰険なことでしょうか?

▎トリプルネガティブ乳がんが抗がん剤の英雄たちを打ち負かす

「転んだことがある人なら誰でも、大地は固くて埃っぽく、体に傷や打撲傷を負わせることもあると知っているはずです。しかし、別の観点から見ると、大地は美しい花や宝石も生むのです。」これは抗がんの英雄、ヤン・ホンウェイの物語からの一節です。彼女はつい最近、トリプルネガティブ乳がんで若くして亡くなりました。

ヤン・ホンウェイは上海工程大学の若い教師です。 2004年、彼女は山西省から南京の大学に入学した。 2011年に博士号を取得した後、上海で教鞭を執った。その後、彼女と夫はローンを組んで家を購入し、結婚して子供をもうけました。最初はすべて順調だったが、ある時点で運命は彼らをだまし、病気は突然彼らを襲った。

ヤン・ホンウェイさんは進行性のトリプルネガティブ乳がんと診断された。それ以来、ヤン・ホンウェイは化学療法という困難な旅に乗り出した。彼女は年間52週間のうち36週間、化学療法室で耐え難い痛みに耐えなければなりません。彼女は病気を治すために、治療のためにアメリカに行き、非公開の標的薬を購入するために香港へ行った。彼女はほぼすべての方法を試しました。残念ながら、彼は病気を克服することができず、1年間の闘病の末、2019年3月18日に亡くなりました。ニュースドキュメンタリー「ヒューマンワールド」は彼女のがんとの闘いの物語を記録した。彼女の死により、人々はトリプルネガティブ乳がんの危険性に気付いた。

▲抗がんの英雄、ヤン・ホンウェイ（写真提供：ニュースドキュメンタリー「人間世界」のスクリーンショット）

▎統計は乳がんがいかに深刻であるかを示している

世界保健機関と米国国立衛生研究所の公式ウェブサイトのデータによると、がんは世界中で人類の「死因」の第1位となっている。その中でも、乳がんは肺がんの次に発生率が高いがんの一種です。 1987年版『紅楼夢』で林黛玉を演じた陳暁旭や、歌手の姚北娜、阿珊など、私たちがよく知っている女性たちも、乳がんで命を落とした。

女性の場合、乳がんは常に最大の原因です。世界保健機関の国際がん研究機関の統計によると、2008年には世界中で138万人の女性に乳がんの新規症例があり、女性の悪性腫瘍症例全体の22.9％を占め、近年その発症率は急速に増加し続けています。また、疫学調査によれば、乳がんの国内発症者は年間約16万人、死亡率は年間約12万人となっています。

北京和平里病院乳房外科部長の張静雪氏にインタビューした記者は、乳がんが徐々に予防・治療可能な「慢性疾患」になりつつあることを知った。しかし、乳がんの「大きなファミリー」では、トリプルネガティブ乳がんの特別なサブタイプが、すべてのタイプの乳がんの約 15% を占めています。それは「レベル」が高く、「悪名高い」ものです。

▎3つの指標すべてが陰性で、治療目標がない

乳房外科の専門家によると、女性の乳房の内部は主に15～20個の腺（乳腺）小葉と脂肪組織で構成されています。乳腺は放射状に配置されており、乳管は乳首に向かって開口しています。

乳腺は、皮膚、線維組織、乳腺、脂肪から構成される体の付属腺です。神経やホルモンの影響を受け、明らかな加齢や機能の変化が見られます。妊婦の乳腺はプロラクチンの作用により乳汁を分泌し、赤ちゃんに栄養を与えることができます。

▲乳房（ネットからの画像）

乳がんの発生は環境や生活習慣と密接に関係しています。思春期の女性ではまれであり、出産可能年齢でもまれですが、45歳前後になると発生率が急激に増加します。世界中の乳がんの約70%は45歳以上の女性に発生します。私の国では、45歳以上の女性乳がん患者の割合も同様で、全症例の69.75%を占めています。

これまで、医学界には乳がんの重症度を判断するための適切な検査方法がなく、「TNM」病期分類システムを通じて大まかな評価しかできませんでした。このうち、T は腫瘍の大きさを表します。 N は局所リンパ節（腋窩、鎖骨上部および下部領域、胸骨傍）を表します。 Mは遠隔転移の有無を表します。この方法によれば、乳がんは「早期、中期、後期」に大まかに分類されます。

その後、科学者たちは乳がんには異なる生物学的行動と病理学的特徴があることを発見しました。手術または穿刺後、患者は免疫組織化学検査を受け、特定の指標の反応に基づいて乳がんの種類を判定します。たとえば、エストロゲン受容体とプロゲステロン受容体が陽性の場合、ホルモン受容体陽性乳がんと呼ばれます。ヒト上皮成長因子受容体2（HER2）指数が陽性の場合、標的薬に感受性があり、標的陽性乳がんと呼ばれます。

エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、HER2の3つの指標がすべて陰性の場合、このタイプの乳がんはトリプルネガティブ乳がんと呼ばれ、英語名はTNBCです。これらの指標を持つ患者は、Her2標的薬や内分泌薬に反応しないため、非標的型とも呼ばれます。

張院長は、現在この病気は乳房マンモグラフィー、生検、受容体および遺伝子検査などの技術を通じて臨床的に診断されていると述べた。症状は他の種類の乳がんの症状と似ており、乳房のしこりや腫瘤、乳房の痛みや赤み、陥没乳頭、分泌物などがあります。

この病気は悪性度が高く、侵襲性があり、転移しやすい病気です。研究によると、トリプルネガティブ乳がん患者の臓器転移率は非トリプルネガティブ乳がん患者よりも高く、肺や脳への転移率も非トリプルネガティブ乳がん患者よりも高いことがわかっています。また、再発しやすく、予後が非常に悪いため、乳がん治療における「長年の」問題となっている。

専門家らは、がん細胞の増殖指数が比較的高く、手術治療後３年以内に問題が発生する可能性が最も高いと指摘した。これが「悪名高い」理由です。

▎科学者たちは依然として「治療ツール」を研究している

前述の通り、トリプルネガティブ乳がんには標的がないため、治療の選択肢が豊富な他のタイプの乳がんとは異なり、内分泌療法や分子標的療法に対して感受性が低いと乳房外科の専門家は述べています。たとえば、標的検査結果が陽性の患者は、標的薬（二重標的または単一標的）で 1 年間治療することができます。別の例として、内分泌検査で陽性となった患者は、5～10年間内分泌治療を受けることができます。

トリプルネガティブ乳がんの唯一の全身治療は化学療法です。 「乳がんの場合、通常、手術、化学療法、放射線療法、標的療法、内分泌療法などを含む包括的な治療が採用されます。トリプルネガティブ乳がんの場合、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、HER-2の検査結果はすべて陰性です。そのため、手術後のフォローアップ治療は化学療法が唯一の選択肢です。末期であっても、化学療法が唯一の選択肢です。」張監督は強調した。

一部の専門家は、国際社会はトリプルネガティブ乳がんの治療に特に慎重であるとも述べた。極めて特殊なトリプルネガティブ症例を除き、基本的に腫瘍が5mm以上であれば、リンパ節転移がなくても化学療法が必要になることが多いです。

（インターネットからの写真）

早期トリプルネガティブ乳がんの患者は、外科的治療後に、アントラサイクリンおよびパクリタキセルをベースとした補助化学療法が必要になることがよくあります。治療過程において、標準的な補助化学療法レジメンは複数の臨床試験を通じて有効であることが検証されています。 「中国抗癌協会乳癌診断・治療ガイドラインおよび基準（2017年版）」では、トリプルネガティブ乳癌の好ましい化学療法レジメンはタキサンとアントラサイクリンを含む用量密度レジメンであると示唆されています。再発性および転移性進行トリプルネガティブ乳がんの場合、ガイドラインではゲムシタビンとカルボプラチンまたはシスプラチンの併用を選択できるとされています。

しかし、トリプルネガティブ乳がんの複雑な異質性のため、このような従来の化学療法を受けている患者の 5 年生存率は長い間 80% 前後で推移しています。乳がん治療におけるこの「難題」を克服するために、専門家たちはさまざまな試みや探求を始めています。

2017年の米国臨床腫瘍学会で、ペンシルバニア大学アブラムソンがんセンターによる研究により、オラパリブと呼ばれる標的薬（特定された発がん部位を標的とする薬）が遺伝子変異を伴う乳がんの治療に効果的であり、そのような患者の生存率をより高めることができることが示されました。天津医科大学癌病院の張金教授も「この薬はトリプルネガティブ乳がんの新たな治療薬となる可能性がある」と語った。

現在、オラパリブは中国で入手可能ですが、承認されている適応症は卵巣がんです。張金教授は次のように述べた。「遺伝子部位変異を伴うトリプルネガティブ乳がんに対するオラパリブの第3相多施設試験が中国で実施されました。現在、オラパリブは進行性トリプルネガティブ乳がん、すなわち再発性または転移性トリプルネガティブ乳がんの第一選択治療として使用されています。オラパリブをトリプルネガティブ乳がんの術後補助療法と組み合わせて生存期間を延長できるかどうかも臨床研究中です。」

▲オラパリブは遺伝子変異を伴うトリプルネガティブ乳がん患者に適している（インターネットからの画像）

2018年の米国臨床腫瘍学会で行われたドイツの研究で、原発性トリプルネガティブ乳がんの術前治療にデュルバルマブ（免疫抑制剤）を追加すると、患者の関連症状が緩和されることが示されました。デュルバルマブは膀胱がんと肺がんに優れた有効性を示しています。この研究では、タキサン-アントラサイクリン化学療法レジメンと組み合わせたデュルバルマブの術前補助療法を検討しました。合計174人の患者がこの研究に参加した。結果は、デュルバルマブの追加が患者に十分耐えられることを示した（薬物に対する体の反応が減少する状態）。研究者らは、術前補助療法にデュルバルマブを追加すると利点が得られる可能性があると考えているが、具体的な効果についてはさらなる研究が必要である。

多くの製薬会社もデュルバルマブの研究を行っており、この薬物治療がよ​​り大きな効果を発揮することを期待してトリプルネガティブ乳がんの患者を募集する計画を立てていると理解されています。

2019年3月8日、FDAはトリプルネガティブ乳がんに対する世界初の免疫療法薬であるアテゾリズマブを承認しました。研究者らは、進行性または転移性のトリプルネガティブ乳がん患者の治療にアテゾリズマブとナブパクリタキセルを併用した。この併用療法の承認は、トリプルネガティブ乳がんの治療に関するその後の研究にとって朗報となる。

▲FDA、トリプルネガティブ乳がんの免疫療法に用いる世界初の薬の承認を迅速化（CNNより画像）

張所長は、標的療法と免疫抑制剤の研究は称賛に値するが、まだ探索段階にあり、臨床現場にはまだ応用されていないと述べた。しかし、科学的な研究の探求が、トリプルネガティブ乳がん患者の最終的な治療のための継続的な力の源となると信じられています。

▎「中国の解決策」とアメリカの新薬は朗報をもたらすことができるか？

トリプルネガティブ乳がんの治療に対する「中国の解決策」は、復旦大学付属癌病院乳腺外科部長の邵志民教授が主導した。この結果を達成するには研究者たちは8年間の努力を要した。

邵志民教授は、早期トリプルネガティブ乳がん患者の場合、手術後のアントラサイクリンとパクリタキセルをベースとした補助化学療法が標準的な治療選択肢であると述べた。しかし、患者の5年生存率は依然として80％前後で推移しており、これが生存率の「ボトルネック」となっている。統計によると、他の種類の乳がん患者の5年生存率は83.2%です。それに比べて、トリプルネガティブ乳がん患者の生存率は確かに楽観的ではありません。

邵志民教授は、アントラサイクリンやパクリタキセルなどの臨床薬とカペシタビンを補助化学療法として組み合わせることで、トリプルネガティブ乳がん患者に大きな治療効果が得られると信じていました。そこで彼は2012年に全国規模の多施設臨床試験を組織しました。

▲第一著者の李俊傑教授（左）と責任著者の邵志民教授（右）（画像はサイエンスワールドより）

過去8年間にわたり、Shao Zhimin教授のチームは、全国35か所のセンターで585人の患者を登録し、治療することに成功しました。患者はランダムに2つのグループに分けられました。そのうち、実験群の297人の患者はカペシタビンと組み合わせた従来の方法で治療を受け、対照群の患者は従来の化学療法で治療されました。

張所長は、自身の理解によれば、トリプルネガティブ乳がんの治療における「中国の解決策」により、患者の5年生存率が80.4％から86.3％に上昇し、約6ポイント上昇したと述べた。そのうち再発リスクは41％減少し、遠隔転移リスクは37％減少し、全生存率は2.6％増加し、患者の予後が大幅に改善されました。

▲ カペシタビンは患者の5年生存率を大幅に向上させた（Qidian.comより画像提供）

邵志民教授は次のように述べた。「カペシタビンの併用治療後、患者の忍容性は良好で、血液学的有害事象の発生率は対照群と同程度であり、治療中に患者が耐えられないような追加の有害反応はなかったことも喜ばしいことです。」

同時に、邵志民教授は、復旦大学付属癌病院の乳がん研究チームが世界最大のトリプルネガティブ乳がんの遺伝子地図を作成したと述べ、今後の治療戦略もこの研究と「連携して」、早期乳がん治療のさらなる進展を期待していると語った。

米国FDAが承認した薬剤「Trodelvy」についてお話しましょう。 Trodelvy は、FDA が承認した最初の標的薬であり、Immunomedics, Inc. の設立以来 37 年間で販売が承認された最初の薬であり、転移性トリプルネガティブ乳がんの成人患者に朗報をもたらします。

この臨床試験には、トロデルビー投与前に転移性疾患に対する少なくとも2回の治療を受けた転移性トリプルネガティブ乳がん患者108人が参加した。その有効性は、腫瘍が縮小した患者の割合を反映する全奏効率のデータに基づいて判断されました。 Trodelvy は試験で全体的な奏効率 33.3% を達成し、奏効期間は 7.7 か月でした。 Trodelvy に反応した患者のうち、55.6% は 6 か月以上効果が持続し、16.7% は 12 か月以上効果が持続しました。

「トロデルビーの承認により、医師はこの病気を治療するための新たな手段を手にすることになる」と、マサチューセッツ総合病院乳がんセンターの精密医療部長で主任研究者の一人であるアディティア・バルディア氏は語った。 「この試験では、トロデルヴィは難治性転移性トリプルネガティブ乳がん患者において臨床的に意義のある反応を示した。」

しかし、FDA は、この薬の使用には、重度の好中球減少症や下痢のリスク、および脱毛、吐き気、疲労、貧血、嘔吐、便秘、食欲不振、発疹、腹痛などの副作用が伴う可能性があると警告しています。したがって、医師の指示を厳守してください。

参考文献:

[1] FERLAY J、SHIN HR、BRAY F、他。 GLOBOCAN 2008 v2.0、世界のがん発生率と死亡率：IARC CancerBase No. 10 インターネット。フランス、リヨン：国際がん研究機関; 2010

[2] 袁葉偉。トリプルネガティブ乳がんの最新治療と研究の進歩[D]。 2015年。

[3] Gao Lanxiang、Yang Guangzhi、Ding Huaye、他。基底細胞様浸潤性乳癌の病理形態の観察[J]。中国病理学雑誌、2008年、037(002):83-87。

[4] 復旦大学ニュース：「付属癌病院がトリプルネガティブ乳がん治療の『中国ソリューション』を発表」

[5] 中国国営ラジオ：「トリプルネガティブ乳がんの治療における『中国の解決策』は世界初であり、5年無病生存率は86.3％、再発リスクは41％減少した」

[6] 捜狐ニュース：「世界初！FDAが転移性トリプルネガティブ乳がんに対する標的ADC薬を承認、市場投入を加速

https://www.sohu.com/a/390541292_120054371

制作：サイエンス・セントラル・キッチン

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