米国とフランス間の10年間の特許紛争：HIVウイルスを最初に発見したのは誰か？ | 「世紀の不治の病」の40年

エイズは20世紀で最も重要な新興感染症であり、1980年に初めて発見されました。過去40年間、病原体HIVの発見、その発症メカニズムの探究、治療法の研究と推進をめぐって多くの物語が生まれてきました。一連の刺激的な大発見というメインテーマのなかに、国境を越えた特許戦争、ノーベル賞をめぐる争い、HIV/AIDS否定論者による干渉、そしてそれらが引き起こした悲劇的な人命損失といった不協和な雑音もある。過去40年間にHIV/AIDSの舞台で上演されてきたドラマを振り返るだけで、人々は興奮したり、考え込んだり、ため息をついたりします。

著者：He Xiaosong（カリフォルニア大学デービス校医学部退職教授）

現代医学が直面している深刻な課題は、アフリカで最初に発生したエボラ出血熱、アジアで発生した高病原性鳥インフルエンザ、2003年のSARSコロナウイルス肺炎、2019年の新型コロナウイルスSARS-CoV-2による多臓器疾患など、新興病原体による感染症です。かつて「世紀の病」と呼ばれたエイズは、20世紀で最も重要な新興感染症です。その病原体はヒト免疫不全ウイルス（HIV）です。学者たちは一般的に、HIV は 20 世紀前半にアフリカのジャングルで発生したと考えています。野生のサルが運ぶウイルスが血液を通じてハンターの体内に入り込んだ。一連の突然変異を経て、最終的には効率的に人間に感染できる新しいウイルスへと進化しました。 1980年代から世界中に広く普及しました。世界保健機関（WHO）によると、2018年時点で、世界のHIV感染者累計は7,500万人、死者累計は3,200万人に達しており、アフリカ諸国が最も大きな打撃を受けている[1]。

エイズの謎エイズ症例に関する世界初の公式報告書は 1981 年に発表されました。

1980 年 10 月、カリフォルニア州ロサンゼルスのシーダーズ・サイナイ医療センターに、PCP と呼ばれる真菌によって引き起こされる珍しい肺炎を患う若い男性患者が入院しました。彼はまた、カポジ肉腫（KS）と呼ばれるまれな癌を患っています。この患者を治療したのは、台湾生まれでハーバード大学医学部を卒業し、医学研究に携わることを志す若い医師、デビッド・ホー氏だった。彼は内科研修医として研修中で、研究テーマを探していました。 1980 年までに、医学界は PCP と KS の合併症について認識していました。これらの合併症は、一般的に免疫系が損なわれた場合にのみ発生します。免疫システムの欠陥は先天性の場合と後天性の場合があります。既知の後天的因子には、抗癌化学療法薬や免疫抑制薬などがあります。しかし、患者はもともと健康で、先天的な免疫不全はなく、免疫系にダメージを与える可能性のある薬剤にさらされたことはなかった。

患者は病院で抗真菌療法を含む一連の治療を受けたが、症状は改善せず、数週間後に死亡した。ホー医師と医療チームには未解決の謎が残された。一体何が患者の免疫機能を損なったのか？何徳氏はこの症例に非常に興味を持ち、「免疫不全に関連する疾患」に研究の焦点を当てたいと考えていました。彼の指導者は、そのようなケースは非常に稀であり、結果を出すのは難しいと考え、これに反対した。しかし、何徳義は決心していた。 1982 年に研修医としての研修を終えた後、彼は米国の東海岸と西海岸のいくつかの医学部や研究機関に移りました。彼は同じ方向に向かって精力的に努力し、ついには世界的な注目を集める貢献を果たしました。もちろん、これは後の話であり、彼の名前は後でまた登場することになります。

その後の 8 か月間で、ロサンゼルス地域の 3 つの病院に、同様の PCP の症例がさらに 4 件入院しました。最初の患者と同様、4人とも以前は健康だったが薬物乱用の履歴のあるゲイの男性で、重要な免疫細胞であるCD4 Tリンパ球（ヘルパーT細胞）の血球数は正常値を大きく下回っていた。

1981年6月にこの5人の患者の症例報告[2]が発表され、医学界の注目を集めました。その後、ニューヨーク、サンフランシスコ、フランスのゲイ男性の間で同様の症例が発見され、この奇妙な新しい病気はかつて「ゲイ関連免疫不全症候群」と呼ばれていました。

その後間もなく、ハーバード大学のウイルス学者マイロン・エセックスは、血友病患者における同様の免疫不全の症例を発見した。血友病は、患者の血液から特定の凝固因子が欠乏する遺伝性疾患であり、そのため小さな外傷でも重度の出血を引き起こす可能性があります。これらの患者には、頻繁な輸血、または血液から作られた濃縮凝固因子の投与が必要です。エセックス大学の研究結果は、免疫不全症が血液中の病原体を介して広がる伝染病である可能性を示唆している。症例数が急増したため、1982 年 9 月に米国疾病予防管理センター (CDC) は、このタイプの疾患の名前として「後天性免疫不全症候群 (AIDS)」を正式に採用しました。この病気の原因を突き止めることは、世界中の研究者が競って取り組んでいる緊急の課題となっている。

エイズを引き起こす病原体を発見する競争において、適切な時期、場所、人材を持っている一人が、国立衛生研究所（NIH）のウイルス学者ロバート・ギャロ氏だ。 1980 年、ギャロ氏のチームは重要な研究成果を達成し、最初のヒトレトロウイルスであるヒト T 細胞白血病ウイルス 1 型 (HTLV-1) を発見したばかりでした。ギャロ氏はこの研究により1982年のラスカー基礎医学研究賞も受賞した。

レトロウイルスはRNAウイルスの一種で、細胞に感染した後、ウイルスの逆転写酵素を使用してウイルスRNAをプロウイルスDNAに逆転写し、それが宿主細胞の染色体DNAに挿入されて染色体の一部となり、染色体の複製とともに細胞分裂の子孫に受け継がれます。染色体上のプロウイルス DNA は転写されて新しいウイルス RNA を生成し、それが新しいウイルス粒子に組み立てられます。 HTLV-1 はヒトの CD4 T 細胞に感染します。ほとんどの人は感染後に臨床症状を経験しませんが、少数の人では成人T細胞白血病またはリンパ腫を引き起こす可能性があります。 HTLV-1 の発見は、ガロのチームによる一連の重要な実験技術革新、特に逆転写酵素活性の検出とヒト T 細胞の試験管内培養に依存していました。

HTLV-1はCD4 T細胞に感染し、AIDSの典型的な症状はCD4 T細胞の減少によって引き起こされる免疫不全です。動物のレトロウイルスを研究しているエセックス氏は、猫のT細胞に感染するレトロウイルスFTLVが白血病を引き起こすだけでなく、免疫不全を引き起こし、猫にエイズのような症状を引き起こす可能性があることを発見したことがある。エセックスに触発されて、ギャロはエイズの原因はT細胞を破壊する可能性のある未知のレトロウイルスである可能性があると提唱した。ガロの仮説は広まり、エイズ患者のT細胞における未知のレトロウイルスの探索がすぐに各国の同僚の主な焦点となった。ギャロチームは、HTLV-1 に関する長年の研究で蓄積された基盤と経験を有しており、この研究に精通しています。もし彼の仮説が正しければ、それは十分簡単なはずだ。

1982年末、ギャロが率いる米国のいくつかのエイズ研究チームに加え、フランスのパスツール研究所のリュック・モンタニエもエイズの原因を突き止める競争に加わった。モンタニエのチームにはフランソワーズ・バレ・シヌッシという若い女性助手がいる。彼女はNIHのポスドク研究員だった頃、T細胞培養技術を学ぶためにギャロの研究室に通っていたことがある。 1983年1月、モンタニエは、エイズの前兆である広範囲のリンパ節腫脹を患っていたフランス人のゲイ男性から、特異なリンパ節生検サンプルを受け取りました。彼は自らサンプルからT細胞を分離し、それをバリー・サノ・シルデナフィルに渡した。ギャロ氏の研究室で開発された方法とギャロ氏から提供された主要な試薬を使用することで、リンパ節腫脹関連ウイルス（LAV/BRU）と名付けられた新しいレトロウイルスを検出するのにわずか数週間しかかかりませんでした。BRUはサンプル所有者の姓の最初の3文字です。バリー・セヌーシとモンタニエはできるだけ早く結果をまとめ、ネイチャー誌に論文を提出したが、却下された。ギャロ氏の提案により、モンタニエ氏はサイエンス誌に論文を投稿し、ギャロ氏もサイエンス誌の編集部にファックスを送り、強く推薦した。ギャロの支援により、この論文は1983年5月にバリー・セノシを第一著者としてサイエンス誌に掲載された。

モンタニエ氏のチームによるこの論文では、エイズ患者のT細胞から得られたLAVがエイズの原因であるかどうかはまだ判明していないと明確に述べられている。それにもかかわらず、この論文はHIVに関する最初の正式な報告書として認められています。しかし、この記事で提示された証拠は、LAV が既知の HTLV-1 ではなく、実際に新しいウイルスであることを証明するにはまったく不十分です。さらに、この論文は急いで書かれたため、多くの誤りや欠落が含まれていた[3]。モンタニエのチームがその後の研究結果をランセット誌に発表したのは、それから 1 年後の 1984 年 4 月になってからであり、LAV が確かに HTLV-1 とは異なり、新しい T 細胞レトロウイルスであることが明確に証明されました。

1か月後の1984年5月、ギャロのチームはサイエンス誌に4つの論文を同時に発表した。論文のうち3件は、エイズ患者またはエイズ発症リスクの高い人48人のT細胞から新しいレトロウイルスを分離したこと、およびさまざまな方法を用いてウイルスの特性を分析した結果を報告した。このウイルスは、以前に発見された HTLV-1 および HTLV-2 と類似点があるため、ギャロ氏はこれを HTLV-3 と名付けました。重要なのは、この論文が、HTLV-3 がエイズを引き起こす病原体であるという明確な証拠を示していることです。 1986 年 5 月、国際ウイルス分類委員会は、LAV、HTLV-3、およびその後他のチームによって発見された同様のウイルスを HIV と命名しました。

モンタニエのグループは、LAV に関する初期の論文で、LAV は体外で培養された細胞では増殖できないと報告しました。ギャロ氏のチームによる4番目の論文では、彼らが細胞株を確立し、さまざまなアメリカ人患者から採取した一連のHTLV-3ウイルスをスクリーニングしたと報告された。この細胞株は、in vitro での連続培養で良好に増殖し、大量のウイルス粒子を生産することができました。その株の1つはHTLV-3Bと名付けられました。ガロ氏の見解では、これはウイルス自体の発見よりも注目すべき成果だ。彼はかつてこう言った。

「ポリオウイルスを発見したのは誰かと聞かれたら、20人のウイルス学者に聞いても誰も答えられないでしょう。ポリオがポリオウイルスによって引き起こされたと証明したのは誰か？私にも分かりません。しかし、ポリオウイルスでノーベル賞を受賞したのは誰かと聞かれたら、答えはジョン・エンダースです。なぜなら、彼はポリオウイルスを培養する方法を発見したからです！」[4]

ギャロ氏のチームでHTLV-3の体外培養を実現したのは、この論文の第一著者であり、吃音症を抱えながら英語を話すチェコスロバキア出身の博士研究員ミキラス・ポポビッチ氏だった。

ギャロ氏のチームは、大量生産されたHTLV-3Bウイルスを使用して、血液中のウイルス特異的抗体を検出する免疫測定法を開発した。これは、エイズの臨床診断や血液銀行における健康な献血者のスクリーニングにとって大きな意義を持ちます。当時、米国の血友病患者は治療中にHIVに汚染された血液製剤に遭遇することが多く、HIV感染率は20％にも達しました。輸血や血液製剤の安全性確保は遅らせることのできない緊急課題となっており、ビジネスチャンスも明らかです。

モンタニエのチームはHIVに関する報告書の発表ではガロのチームより一歩先を行っていたが、パスツール研究所は特許申請ではNIHより半歩遅れていた。ギャロ氏のチームが論文を発表してからわずか1年後、米国特許庁はHIV血液検査技術の特許をNIHに付与し、数社の米国企業が直ちに関連製品の製造と販売を開始した。パスツール研究所もモンタニエ氏のチームが最初のLAV論文を発表する前に特許申請を行っていたが、申請時点では臨床応用可能な技術がなかったため、特許の承認は遅れた。 1985 年 8 月、パスツール研究所は特許裁判所に NIH を相手取って訴訟を起こし、10 年にわたる特許紛争が勃発しました。論争の焦点の一つは、NIH がエイズ血液検査試薬に使用している HTLV-3B ウイルスを誰が最初に発見したかということです。

特許戦争ガロとモンタニエはエイズ病原体の研究において競争相手であったにもかかわらず、常に良好な協力関係を維持していたことが判明した。両国は情報交換に加え、比較研究のためにそれぞれの研究室で分離されたウイルスサンプルも交換した。サンプルの寄付は学術界の一般的な規則に従っており、サンプルは科学的研究のみに使用され、商業目的には使用できません。モンタニエはギャロにLAV/BRUを2回投与し、ギャロはその2回の間にモンタニエにHTLV-3Bを投与した。

1985年、ギャロ氏のチームはフォローアップ論文でHTLV-3の多様性の高さを報告した。異なる患者のウイルス RNA 遺伝子配列が異なるだけでなく、異なる時点で同じ患者から収集されたウイルス遺伝子配列も異なる場合があります。しかし、NIHが特許申請に使用したHTLV-3Bウイルスは、モンタニエがギャロに提供した2番目のLAV/BRUウイルスサンプルと驚くほど類似しており、同じ患者から採取されたものとしか考えられなかった。したがって、モンタニエは、ギャロの研究室でサンプルの混合または汚染があり、ギャロが送った LAV/BRU が HTLV-3B と間違えられたと結論付けました。ギャロ氏はこれをきっぱりと否定し、モンタニエ氏の研究室でサンプルの混合や汚染があり、自分が送ったHTLV-3BがLAV/BRUと間違えられ、彼に送り返されたのだと主張した。この説明は信じ難いものですが、根拠がないわけではありません。彼が2度受け取ったLAVサンプルは明らかに異なるウイルスでした。最初の株は細胞培養で増殖できなかったが、2番目の株はHTLV-3Bのようによく増殖した[3]。

特許裁判所では、双方の弁護士が激しい口論を交わし、膠着状態に陥った。法廷外では、この事件はメディアによって広く報道された。この国境を越えた特許戦争は、最終的にフランスとアメリカの政府最高レベルに警戒感を与えた。 1987年3月31日、米国のレーガン大統領と訪問中のフランスのシラク首相はホワイトハウスで、両国が特許紛争を解決するための合意に達したことを共同で発表した。おそらく人類史上、政府首脳が自ら特許協定に署名し、発表した唯一の例だろう。この合意では、フランスとアメリカの両チームがHIV血液検査技術の開発に貢献しており、共同発明者としてみなされるべきであると強調されている。特許の権利はNIHとパスツール研究所で共有され、収益は両者で均等に分配され、それぞれが収益の80%を新たに設立された国際エイズ研究財団に寄付することになる。ガロ氏もモンタニエ氏も個人的にはこれによって利益を得なかった。

特許訴訟は取り下げられたが、HTLV-3Bウイルス株が米国産かフランス産かをめぐる論争は解決しておらず、サンプル混合ミスの原因が誰なのかは謎のままだ。レーガン大統領とシラク大統領が特許協定に達したのと同時に、ガロ氏とモンタニエ氏も7ページの文書に共同で署名し、それぞれがHIVと血液検査技術の発見への貢献を述べ、意見の相違を留保した。両者はエイズ撲滅に向けて協力することを誓い、協力関係を再開した。

しかし、一見平穏な状態はわずか2年半しか続かなかった。 1989 年 11 月 19 日、ジョン・クルードソンという名の独立調査記者が、シカゴ・トリビューン紙に HIV の発見に関する 16 ページの調査レポートを掲載しました。報告書は、ガロのHTLV-3Bはモンタニエから与えられたLAV/BRUであると主張し、その文章は、フランス人が発見したウイルスをガロが自分のものだと主張していると明示的または暗黙的に非難した。この報道は爆弾発言のようで、ギャロ氏は一夜にして世間の批判の的となり、多大なプレッシャーにさらされた。その結果、米国政府と議会はギャロ氏とポポビッチ氏に対して3回の調査を開始し、合計4年間続いた。

NIH は、1983 年から 1985 年の間にモンタニエとガロの研究所で使用され交換されたすべての HIV ウイルス株の RNA 配列分析を実施し、各ウイルス株の起源を突き止めるようスイスの製薬会社ロシュに依頼しました。結果は皆を驚かせた。ウイルスのサンプルは両方の研究室で混同されており、モンタニエの研究室での混同が先に起こったのだ。モンタニエ氏がガロ氏に送ったLAV/BRUウイルスのサンプルには、別のフランス人患者から採取された少量のLAV/LAIウイルスが混入していた。 LAV/BRU は細胞培養では増殖できませんが、LAV/LAI は増殖できます。 LAV/LAI はギャロの研究室に到着した後、ポポビッチが培養した HTLV-3 ウイルスと混ざりました。複数回の複製を経て、変異し、より活発に成長しました。それが選ばれ、HTLV-3Bと命名されました。この時点で真実が明らかになった。

1991年、ギャロ氏自身が、エイズ血液検査技術の特許申請に使用されたHTLV-3Bウイルスがフランスから来たものであることをようやく認めた。

意図しないミス？故意の盗難？ HTLV-3Bの発生源が判明しました。次の疑問は、フランス起源の LAV/LAI をアメリカ起源の HTLV-3B と間違えたのは、ギャロ氏が言ったように意図しない間違いだったのか、それともクルーセン氏が非難したように意図的な窃盗だったのか、ということです。

4年間の調査中、NIHの研究公正局は調査員を派遣し、ギャロ氏とそのチームメンバー、その他の関連目撃者を複数回にわたって聞き取り調査し、その時間は合計1万時間以上に及んだ。調査対象となったオリジナルの実験日誌は4メートルの高さまで積み上げられていた。発見された唯一の不正行為は、ポポビッチの実験記録が正確かつ完全ではなかったことであり、ギャロはこれに対する指導的責任を負うべきである。さらに、ガロ氏はこれらの不正確な記録に基づいて出版した論文に事実に反する記述を含めた。ポポビッチは不満を抱き、控訴した。上級審判委員会がポポビッチとゲレーロに対するすべての告訴を最終的に取り下げたのは、1994年11月になってからだった。

ギャロ氏はすべての容疑を晴らしたが、NIHで働き続けるつもりはなかった。 1996年、彼は30年間勤務したNIHを離れ、メリーランド大学医学部に移り、ヒトウイルス学研究所を設立しました。以来、同研究所の所長を務め、HIV研究に多大な貢献を続けています。 1980年代から1990年代にかけて、ギャロ氏は世界で最も引用される科学者としてランク付けされました。

1987年にフランスと米国が特許分割協定を結んだ後、パスツール研究所は訴訟を取り下げたものの、特許収入を均等に分けるという取り決めには満足しなかった。 NIHの特許ウイルスの出所が明らかになった後、パスツール研究所の要請により、両者は1994年に交渉を再開し、新たな合意に達した。パスツール研究所は特許収入のシェアを増やすことに成功しました。 10年間続いた特許紛争がついに終結した。

2002年、世界エイズデー（毎年12月1日）を記念して、サイエンス誌はモンタニエ氏とガロ氏に、HIV発見の歴史に関する短い記事をそれぞれ執筆し、共同で出版するよう依頼しました。かつては渦中に巻き込まれた二人の巨匠は、嵐を乗り越えて20年前の自分たちの仕事を冷静かつ客観的に振り返り、互いの貢献を全面的に肯定した。ガロは、エイズ患者からHIVを初めて分離したのはモンタニエであると再確認した[5]が、モンタニエは、HIVがエイズの病原体であることを証明したのはガロであると繰り返し主張した[6]。 2人はそれぞれの研究室で発生したウイルスサンプルの混合事件も分析した。さらに、ガロ氏とモンタニエ氏は共同で論文を発表し、エイズ治療の展望に期待を寄せている。

モンタニエ氏は評論記事の中で、近代微生物学の創始者でありパスツール研究所の創設者でもあるルイ・パスツールの有名な言葉を引用した。「科学的なチャンスは、決意のある人にのみ訪れる」モンタニエとガロの両者にチャンスが与えられたことは疑いようがない。しかし、チャンスは両者にとって大きな悪夢となった。もしモンタニエが、増殖できない LAV/BRU ではなく、細胞培養でよく増殖する LAV/LAI を最初に入手していたら、彼の特許申請は遅れることはなかっただろう。ギャロがHTLV-3Bを選別したとき、彼はすでに48人のアメリカ人患者からHTLV-3ウイルスを分離しており、そのうち5人は継続的に培養された細胞で増殖していたが、彼は不可解にも混ざっていたLAV/LAIを選択し、それが多国間の特許戦争と終わりのない個人的調査を引き起こしたのだ！

ガロ氏は回顧記事の最後に次のように書いている。「… 1982 年から 1985 年までの 4 年間は、医学史上最も急速に成長し、最も集中的に発見された時期でした。また、一部の研究者に不安と憂鬱をもたらし、政治、メディア、患者の権利運動、法務などから前例のない悪影響を被った 4 年間でもありました。科学的な訓練を受け、科学研究に必要な厳密な分析姿勢を持つ私や他の同僚にとって、外の世界で経験した困難と挫折は、痛い教訓となりました。振り返ってみると、それらは忘れてはならない教訓であり、私たち自身を向上させることができました。私たちの仕事はまだまだ完了には程遠く、世界中で今も猛威を振るっているエイズ流行の根絶は、依然として科学者の努力にかかっています。」 [5]

ノーベル賞論争 20世紀の医学研究における最も重要な成果の一つであるHIVの発見により、モンタニエとガロは数々の栄誉を獲得した。その中には、1986年にエセックスの3人とともにラスカー臨床医学賞を共同受賞したことも含まれる。ガロはこうしてラスカー賞を2度受賞した唯一の人物となった。ラスカー賞はしばしばノーベル賞の指標とみなされており、モンタニエとガロはノーベル賞の最有力候補となっている。しかし、2008年のノーベル賞の結果が発表されたとき、ガロ氏は選ばれなかった。モンタニエ氏とパスツール研究所のバリー・セヌーシ氏は、HIVの発見により生理学・医学賞の半分を分け合い、残りの半分はヒトパピローマウイルス（HPV）が子宮頸がんを引き起こす可能性があることを発見したドイツのウイルス学者ハラルド・ツア・ハウゼン氏に授与された。

ガロが選ばれなかったことで、その年の医学賞の結果は歴史上最も物議を醸すものとなった。 106人の著名な科学者が共同でサイエンス誌に公開書簡を発表し、ガロ氏に代わって声を上げた[7]。ノーベル賞選考委員会は、受賞者を選ぶ基準は誰が最初にHIVを発見したかであり、誰がHIVがエイズの病原体であることを証明したかではなく、また後に両者が特許権を共有する合意に達したかでもないと述べた。「我々は弁護士としてではなく専門家集団として、誰がノーベル賞に値する発見をしたかを判断する」[8] ガロ氏自身は単に敗北に対する失望を表明した。モンタニエ氏は、ガロ氏が選出されなかったことに驚いたと述べた。「ガロ氏は、HIVがエイズの原因であることを証明するのに非常に重要な貢献をした。ガロ氏には非常に同情する」[9]

ノーベル賞受賞はモンタニエの科学的業績の頂点を極めた。しかし、この賞を受賞した後、モンタニエ氏の研究者としての経歴は劇的に変化した。

（つづく）

主な参考文献

• Vahlne A. ヒトレトロウイルスの発見に関する歴史的考察。レトロウイルス学。 2009年; 6: 40.doi: 10.1186/1742-4690-6-40.

• Warmflash D およびデンマーク B. David Ho: HIV 研究者。 https://www.visionlearning.com/en/library/Inside-Science/58/David-Ho/241 。

• https://en.wikipedia.org/wiki/Robert_Gallo 。

• https://en.wikipedia.org/wiki/Luc_Montagnier 。

その他の参考文献

[1] WHO.世界保健観測所（GHO）のデータ。 https://www.who.int/gho/hiv/en/。

[2] 米国疾病予防管理センター（CDC）ニューモシスチス肺炎 - ロサンゼルス。 MMWR モーブモータルウィークリーレップ 1981; 30: 250-2.

[3] Vahlne A.ヒトレトロウイルスの発見に関する歴史的考察。レトロウイルス学。 2009年; 6: 40.doi: 10.1186/1742-4690-6-40.

[4] グラッドウェルM.サイエンスフリクション。ワシントンポスト。 1992年12月6日。