新型コロナウイルスワクチンはすでに市場に出回っているが、臨床試験はまだ終わっていない

今年初めにさまざまな新型コロナウイルスワクチンが市場に投入されて以来、ワクチンの有効性と副作用をめぐる議論は止むことがない。ファイザー社など各社はワクチン開発過程で臨床試験データを公開しており、それを解釈した論文もネット上にいくつか掲載されている。さて、このデータを理解できますか?薬物の臨床試験にはいくつの段階が必要ですか?各号の違いは何ですか?第三段階を完了した後、ワクチンは市場に投入できますか？本日の記事では、医薬品の臨床試験の基本的な概要をご紹介します。

著者 |アラレイ（同済大学内科修士）

病院などで「医薬品の治験被験者募集」の告知を見たことがある人も多いと思います。中国の有名な大規模病院の中には「臨床試験センター」を設立しているところもある。臨床試験とは、人間をモルモットとして使うことを意味しますか? ——この考えは時代遅れです！しかし、ほとんどの人は臨床研究について「言葉の意味を理解している」と「少し知っている」程度です。臨床試験では具体的に何をするのでしょうか?臨床試験と臨床試験は同じですか?臨床試験に合格した新薬は市場に投入できるのでしょうか？今日は、医薬品の臨床試験の基本的な概要について学びます。

国内の重要な大規模病院にはすべて臨床試験センターがあります。

医薬品臨床試験の基本的なプロセス

国や地域によって医薬品の管理システムは異なりますが、新薬開発のプロセスは基本的に同じです。その中でも臨床試験は医薬品の研究開発とマーケティングにおいて欠かせない重要なリンクです。

非臨床試験/前臨床試験

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リード化合物の発見

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フェーズI臨床試験

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フェーズII臨床試験

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フェーズIII臨床試験

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販売承認を取得する

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第IV相臨床試験と副作用モニタリング

医薬品の臨床試験とは、医薬品の薬理、効能、副作用、吸収、分布、代謝、排泄などを理解し、試験医薬品の有効性と安全性を判断することを目的とした、ヒト（健康なボランティアまたは患者）を対象に実施される医薬品の体系的な研究を指します。医薬品の臨床試験は、新薬を市場に出す前の重要なステップでもあり、医薬品監督管理部門が新薬を承認するための重要な基礎を提供します。

上記のフローチャートからわかるように、臨床試験はいくつかの段階に分かれており、段階的に進みます。臨床試験の各段階の違いは何ですか?以下では、古典的なケース解釈を補足しながら、それらを一つずつ紹介します。

2. 臨床試験の各段階の目的

フェーズ I 臨床試験: 安全性研究 フェーズ I 臨床試験の主な目的は、新薬に対する人体の耐性と薬物動態を観察し、投与計画 (投与量、投与方法) を策定するための基礎を提供することです。耐性研究の目的は、人体による新薬の最大許容量とそれが引き起こす副作用を明らかにすることです。薬物動態学は、人体における新薬の吸収、分布、生体内変化、排泄のプロセスを観察する学問です。

フェーズ I 臨床試験の段階では、通常、健康なボランティアが使用されます。抗がん剤の場合、通常はがん患者が臨床試験に参加します。この段階の被験者の数は通常 10 〜 100 人です。

腫瘍免疫療法は近年医療分野で最もホットな話題の一つであり、国民が常に関心を寄せている治療法でもあります。 2018年に発売された「奇跡の抗がん剤」ペンブロリズマブは、よく知られた免疫療法薬です。承認までの道のりは、臨床試験の「段階的な前進」という特徴をよく反映していると言える。現在、ペンブロリズマブは肺がん、黒色腫、食道がんなどさまざまな固形腫瘍に承認されています。一連の臨床試験は「KEYNOTE」と名付けられており、後ろの数字は異なる臨床試験を表しています。非小細胞肺がん（NSCLC）関連の試験を例に挙げてみましょう。

ペンブロリズマブが好調

商品名：ケルイダ

通称：Kドラッグ

製薬会社：メルク

第I相臨床試験、KEYNOTE-001

KEYNOTE-001試験には、非小細胞肺がん患者だけでなく、悪性黒色腫患者も含まれていました。全部で5つのパートから構成されています。詳細な情報は臨床試験データベース（ClinicalTrials.gov）[1]に掲載されています。説明のために 2 つの部分を抜粋します。

パート 1: まず、前臨床試験の結果に基づいて、薬理学に従って複数の試験用量が設計され、被験者 (黒色腫および非小細胞肺がんの患者) にペンブロリズマブが静脈内投与されました。

単回投与レジメンには 1 mg/kg、3 mg/kg、10 mg/kg の 3 種類があり (注: この投与量は前臨床研究の動物試験データに基づいています。薬物動態/薬力学に影響を与える要因は多数あり、試験中に最適化と調整が必要になる場合があります)、薬剤は 2 週間ごとに投与されます。 mg/kg 単位は体重 1 キログラムあたりの投与量を示します。各被験者は体重に基づいて異なる投与量を受けます。

さらに、用量漸増試験が実施されました。用量漸増とは、少量から始めて徐々に用量を増やすことを意味します。次の 3 つのオプションもあります。

0.005mg/kg→0.3mg/kg→2mg/kg

0.02mg/kg→0.3mg/kg→2mg/kg

0.06mg/kg→1.0mg/kg→10mg/kg

そして被験者の様々な状態を記録します。

パート 2: PD-L1 発現が陽性で、以前に治療済みまたは未治療の非小細胞肺がん患者に、低用量 (2 mg/kg) または高用量 (10 mg/kg) のペムブロリズマブを 2 週間ごとまたは 3 週間ごとに投与しました。薬剤の有効性と安全性、PD-L1発現レベルと薬剤の有効性の関係を記録します。 KEYNOTE-001 試験は、その後のペムブロリズマブの研究の基礎を築きました。

（注：PD-L1（プログラム細胞死受容体リガンド-1）は、腫瘍細胞組織の重要な検出指標です。通常、人体のT細胞は腫瘍細胞を認識して攻撃しますが、腫瘍細胞表面のPD-L1タンパク質はT細胞表面のPD-1（プログラム細胞死受容体-1）と結合し、T細胞の攻撃を回避します。PD-1阻害剤であるペンブロリズマブは、この2つの結合を阻害し、T細胞の攻撃能力を回復させることができます。）

第 II 相臨床試験: 有効性研究 第 I 相臨床試験では、通常、新薬の治療効果を健康なボランティアで確認することはできません。また、薬は、特に腸、胃、肝臓、腎臓に影響を及ぼす場合、病気の人では健康な人とは異なる作用を示すことがよくあります。例えば、逆流性食道炎の治療に使われるボノプラザンは、胃酸を抑制する薬です。腎機能障害のある患者では、薬剤を服用後、血中薬剤濃度（吸収後の血漿中の薬剤の総濃度）が腎機能が正常な患者よりも高くなります。そのため、第 II 相臨床試験では、少数の患者ボランティア (通常 100 ～ 500 例) に薬剤を投与し、薬剤の耐性と薬物動態を再観察し、薬剤の治療効果を予備的に評価します。

ベネフィット・リスク評価 臨床試験の最初の 2 つのフェーズを通じて、医薬品開発部門は治験薬のベネフィット/リスク比を評価し、医薬品のさらなる研究が必要かどうかを判断する必要があります。一般的に言えば、病気の治療のために薬を服用することの利点は、薬を使用するリスクを上回るはずです。許容できないベネフィット/リスク比を持つ医薬品は、医薬品規制当局によって承認されません。

2013年、欧州医薬品庁（EMA）は、「真菌感染症の治療における経口ケトコナゾールのメリットよりも肝障害のリスクの方が大きい」という理由で、EUにおける経口ケトコナゾールの販売認可を停止すると発表した。一方、経口ケトコナゾールの有効性に関するデータは限られており、他の代替薬も存在します。一方、抗真菌薬の副作用として肝障害が知られていますが、経口ケトコナゾールによる肝障害の発生率と重症度は他の抗真菌薬よりも高く、推奨用量での治療では治療の早い段階で肝障害が発生します。肝障害のリスクを完全に軽減できる対策はないため、この薬の販売承認は一時停止されている。 [2] （注：これは経口ケトコナゾールを指し、クリームや軟膏などの局所用ケトコナゾールを指しません。局所用製剤から体内に吸収されるケトコナゾールの量は非常に少ないためです。）

シルデナフィルの予想外の成功

商品名: バイアグラ

通称: 小さな青い錠剤

製薬会社：ファイザー

医薬品の臨床試験では、さまざまな副作用を観察することが非常に重要であることは周知の事実です。しかし、副作用は必ずしも「ネガティブ」なものなのでしょうか? - 全くない！勃起不全（ED）治療薬として「有名」なシルデナフィルは、臨床試験で発見された副作用がいかにして速やかに重点項目として調整され、大きな成功を収めたかを示す一例である。

1980年代に、ファイザーは狭心症の治療薬としてシルデナフィルの臨床試験を実施しました。シルデナフィルは実験室や動物実験では良好な結果を示しましたが、臨床試験では期待された治療効果は示されませんでした。研究開発計画は中止され、会社は実験薬を回収しなければならなかった。驚いたことに、多くの被験者が治験薬の引き渡しを拒否した。研究者らは、シルデナフィルが被験者に陰茎の鬱血という副作用を引き起こす可能性があることを発見したため、ファイザー社に研究開発の方向性を調整し、ED治療薬としてシルデナフィルを開発するよう提案し、最終的にED治療薬としての有効性を確認した。 1998年、シルデナフィルは米国FDAから販売承認を取得し、業界の伝説となりました。 [3]

フェーズ III 臨床試験は、フェーズ I およびフェーズ II 臨床試験に基づいています。治験薬は、より広範囲の患者ボランティア（通常は数百人から数千人）を対象に、対象適応症の患者に対する薬の治療効果と安全性をさらに評価し、利益とリスクの比率を評価するための拡大臨床試験を実施するために使用されます。

第3相臨床試験は治療効果を確認する段階であり、医薬品の登録申請の承認の根拠となる重要な段階でもあります。

臨床試験設計の最適化: フェーズ II/III 臨床試験 従来は、フェーズ II 臨床試験を最初に実施し、その後にフェーズ III 臨床試験を実施します。ただし、各段階には時間がかかり、実験の前の段階が完了するまで待ってから次の段階の実験を開始すると、合計の試行時間が長くなります。これが、かつては新薬の開発に何年もかかっていた理由の一つです。

理論的手法が成熟し続け、シミュレーション計算能力が進歩し続け、実践経験が蓄積され続けるにつれて、臨床試験の設計も絶えず改善されています。第 II/III 相臨床試験の設計は、第 II 相臨床試験と第 III 相臨床試験を「シームレスに接続」することであり、第 II 相臨床試験と第 III 相臨床試験の間の期間を短縮し、試験の総サンプルサイズを削減し、研究の効率を向上させるなどして、臨床応用を徐々に増やすことを目指しています。この実験設計は、特に抗腫瘍薬において、薬剤開発を加速させる上で利点があります。ただし、この実験設計を適用する前に、設計方法、運用、統計分析などの問題を総合的に評価し、規制当局とコミュニケーションをとる必要があります。 [4]

同様に、この「シームレスな接続」は、フェーズ I/II 臨床試験などの他のフェーズにも適用できます。 COVID-19パンデミックの間、ファイザー/ビオンテック、クローバー・バイオファーマシューティカルズ/ダイナバックス、イノビオによるCOVID-19ワクチンの臨床試験では、いずれも第II相/第III相臨床試験設計が使用されました。

ペムブロリズマブの第II/III相臨床試験番号：KEYNOTE-010
上記のペムブロリズマブの第 I 相臨床試験に続いて、第 II/III 相臨床試験について引き続き見ていきましょう。

KEYNOTE-010試験には、24か国から計202の医療センターが参加し、以前に他の治療を受け、PD-L1発現陽性（1%以上）の進行非小細胞肺がん患者1,034人が対象となった。患者はランダムに2つのグループに分けられ、化学療法またはペンブロリズマブ（2 mg/kgまたは10 mg/kg、3週間に1回）の投与を受けた。結果は、化学療法と比較して、ペムブロリズマブの使用により患者の生存期間が大幅に延長され、副作用もより軽度であることを示した。さらに、2 mg/kg と 10 mg/kg の用量を投与された患者間の生存期間は同様でした。 [5]

間違いなく、これは励みになる結果です。 KEYNOTE-010 試験の結果は、以下の側面（特に 3 番目の点）から解釈できます。
まず、ペンブロリズマブの有効性は従来の化学療法よりも優れており、副作用もより軽度です。これは、薬剤がベネフィット・リスク評価の要件を満たしていることを示しています。
第二に、試験では単剤療法が使用され、2 mg/kgおよび10 mg/kgと比較して低用量による不利益はなかった。
第三に、この実験の結果はすべての肺がん患者に当てはまるわけではないことに注意する必要があります。試験の対象となった患者は、「以前に他の治療を受けたことがある」、「PD-L1発現陽性」、「進行期」、「非小細胞肺がん」に限定された。実際、この試験の患者の組み入れ基準と除外基準は非常に詳細で、多くの指標が含まれていますが、ここでは詳細に列挙しません。肺がんの組織病理学的および分子病理学的検査の結果には多くの種類があります。つまり、肺がんの「PD-L1発現が陰性」または「病理学的結果が非小細胞肺がんではない」場合、KEYNOTE-010試験だけではペムブロリズマブが有効であるとは証明できないのです。

医薬品の登録や販売承認を申請する場合、第 I 相から第 III 相の臨床試験を完了した後、患者や健康なボランティアから収集された大量のデータを分析して処理する必要があります。その後、研究者および/またはスポンサー（医薬品メーカーまたは開発機関）は要約報告書を作成し、報告書と関連データ、前臨床動物実験、実験室データを医薬品監督管理部門に提出して新薬販売許可または生産承認を申請する必要があります。その後、医薬品監督管理部門による技術審査が行われます。医薬品の監督管理部門は、米国では食品医薬品局（FDA）、インドでは国家医薬品局（NMPA）です。新薬の承認には通常、数か月、場合によっては数年かかります。審査結果が合格であればライセンスが発行され、その医薬品は合法的に製造・販売できるようになります。

非小細胞肺癌におけるペムブロリズマブの承認

米国FDAは、第II/III相臨床試験（KEYNOTE-010）の結果に基づき、2015年10月に肺がんの治療薬としてペムブロリズマブを正式に承認しました。適応症は、PD-L1発現が陽性で、以前の化学療法後に病勢進行が認められる進行性非小細胞肺がん患者に対する単剤療法（第2選択治療）です。当時の承認投与量は体重当たり2mg/kgでした。 [6]
その後、研究者らはKEYNOTE-001を含む試験データを再分析し、体重に基づく投与と固定用量投与は同様の薬物動態特性を持つことを発見した。体重の少ない患者の場合、固定用量の方が利点が多く、使いやすいです。最終的に、200 mg の固定用量が標準用量として決定されました。その後の臨床試験でも200 mgの固定標準用量が採用され、製品の説明書も改訂されました。

それ以来、ペンブロリズマブの臨床試験は継続され、この薬の適応症は拡大されてきました。 2016年10月、FDAはKEYNOTE-024試験（第III相）の結果に基づき、PD-L1発現が50%以上の進行性非小細胞肺がん患者の第一選択治療として単剤療法を承認しました。 2019年4月、FDAはKEYNOTE-042試験（第III相）の結果に基づいて、この薬の適応症をさらに拡大しました。 PD-L1 発現が比較的低い（1% 以上）進行性非小細胞肺がん患者にとっても、ペムブロリズマブは第一選択治療として妥当な選択肢です。 [6]

第 IV 相臨床試験: 医薬品を市場に出す前に監視する臨床試験の最初の 3 つの相は、より小規模で特定の患者グループを評価するものであり、対象者は厳密に選択されます。市場に出れば、さまざまなタイプの患者が新薬で治療されることになります。したがって、新薬が広く使用される状況下で「一般集団」における有効性と安全性を評価することが必要です。

第 IV 相臨床試験の定義は国によって異なります。わが国では、すべての新薬が第IV相臨床試験を完了する必要はありません。我が国の「医薬品登録管理弁法」（政令第28号）付録2には、登録区分1、2（化学医薬品登録は5区分に分かれている）に属する化学医薬品は第IV相臨床試験を実施する必要があり、最低症例数（試験群）は2,000件と規定されている。

有害反応モニタリング

新薬の販売承認は、決してその安全性評価の終了を意味するものではありません。結局のところ、薬が市場に出る前に実施される臨床試験の数は限られています。医薬品が市場に投入された後、臨床使用中に発見された医薬品に関連する有害事象は、速やかに医薬品監督管理部門に報告されなければなりません。最終的に有害事象が実際に医薬品によって引き起こされたと判断された場合、医薬品監督管理部門は製薬会社に対して説明書の修正、警告の追加、医薬品の使用範囲の制限を要求する可能性があり、深刻な場合には販売許可の取り消しさえも行う可能性があります。

ロシグリタゾンは苦難を経験してきた

商品名: アバンディア

製薬会社: グラクソ・スミスクライン

新薬が市場に投入された後も、その有効性や安全性の評価は終わりません。糖尿病の分野では、有名な「ロシグリタゾン事件」が典型的な例です。

経口血糖降下薬ロシグリタゾンは、1999年5月にFDAにより販売が承認され、2000年に欧州で発売され、同年に中国市場に参入した。そのユニークな作用機序と理想的な治療効果により、瞬く間に「ヒット商品」となりました。 2007年、ニューイングランド医学ジャーナルに掲載されたメタ分析では、ロシグリタゾンが心筋梗塞の発生率と関連疾患による死亡率を高める可能性があることが示され、ロシグリタゾンが注目を集めました。 [7]

この分析は統計的に疑問視されているものの、FDA は 2010 年にロシグリタゾンの販売制限を課し、欧州医薬品庁 (EMEA) は同じデータに基づいてロシグリタゾンを欧州市場から撤回しました。しかし、ロシグリタゾンの安全性をめぐる論争は終わっていない。

2001年、ロシグリタゾンが世界的に発売されて間もなく、ロシグリタゾンの心血管安全性と血糖降下効果を評価する臨床試験（RECORD）が開始されました。合計4,447人の2型糖尿病患者が対象となり、5.5年間追跡調査されました。

2009 年に RECORD 研究で発表された結果では、対照群と比較して、ロシグリタゾンで治療された患者の心血管疾患による入院、心血管疾患による死亡、全死因死亡、および脳卒中のリスクは有意に増加しなかったことが示されました。しかし、ロシグリタゾンで治療した患者では対照群よりもうっ血性心不全の発生率が高かった。 [8]

2010年、米国FDAはグラクソ・スミスクラインに対し、RECORD研究の結果の検討を第三者に委託するよう要請した。デューク大学臨床研究所（DCRI）がこの取り組みを主導し、詳細な分析結果は2013年8月発行のAmerican Heart Journal誌に掲載されました。再検査の結果は2009年に発表された臨床試験の結果と同様であった。[9]

2013年、FDAは専門家を集め、再びRECORD研究の結果に投票しました。結果は以下のとおりです。ロシグリタゾンの使用に関する制限を緩和するには 13 票が必要でした。ロシグリタゾンに対する制限を完全に解除するには7票が必要。 5 票は現状維持を推奨しました。 1票はロシグリタゾンの市場からの撤退を要求した。同年11月、FDAはロシグリタゾンに対する2010年の販売制限を解除したが、臨床試験で発見された心不全の問題に対応して製薬会社に製品説明書の改訂を要求した。

3. 臨床試験情報は透明性が求められる

情報化社会においては、医療従事者だけでなく、多くの患者やその家族、製薬業界に関心のある人々も医薬品に関するさまざまな情報を探すことになります。では、すべての医薬品の臨床試験情報はオンラインで入手できるのでしょうか? 2009 年 1 月現在、世界保健機関 (WHO) が承認した主要な臨床研究レジストリは世界中に 17 か所あり、これらのレジストリのプラットフォームでは、一般の人々が関連情報を検索できます。

中国には医薬品臨床試験登録および情報開示プラットフォーム（www.chinadrugtrials.org.cn）と中国臨床試験登録簿があります。世界的に最も一般的に使用されているのは、国立衛生研究所 (NIH) の国立医学図書館が管理する臨床試験データベース (ClinicalTrials.gov) です。

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2007 年にはすでに、米国食品医薬品局改正法 (FDAAA) で、米国で実施される臨床試験は ClinicalTrials.gov に登録する必要があり、試験完了後に試験結果の概要情報を報告しなければならないことが明確に規定されていました。しかし、この法律の施行は理想的とは言えない状況となっている。 2016 年、米国保健福祉省 (HHS) は臨床試験の登録および結果情報の提出に関する最終規則を発行し、通常の状況下では臨床試験の結果情報は臨床試験の完了後 1 年以内に提出する必要があると規定しています。 [10]

2017年、WHOと15の研究機関は、英国医学雑誌（BMJ）に臨床試験の透明性に関する共同声明を発表し、すべての臨床試験の結果概要をWHOの臨床試験登録プラットフォーム11で公開することを義務付けました（注：これは結果概要を指し、元の臨床研究データではありません）。 [11]

しかし、2020年1月、ランセット誌は、2018年3月から2019年9月までにClinicalTrials.govに登録された臨床試験を調査した研究を発表し、合計4,209件の臨床試験で結果報告書の提出が必要であったが、1年以内に提出されたのは40.9% (1,722件) のみで、最終的に結果を提出したのは63.8% (2,686件) のみであったことを明らかにしました (提出時期は問いません)。臨床試験の完了から結果の提出までの平均期間は424日で、関連規則で定められた1年より59日遅れた。 [12]

それで、中国の状況はどうですか?

私の国の臨床試験情報開示制度は遅れて始まりました。中国は2017年に医薬品規制調和国際会議（ICH）に加盟し、国家薬品監督管理局（NMPA）は徐々に関連規制の策定を開始した。 2020年7月、我が国は「医薬品臨床試験（治験）の登録および情報公開に関する規則」を公布し、第2章第15条では「臨床試験が完了した後、申請者は臨床試験の完了日から12か月以内に登録プラットフォームに臨床試験結果情報を登録しなければならない」と規定しています。第3章第18条は、「申請者が登録した医薬品臨床試験情報は、審査され、医薬品臨床試験許可情報および記入ガイドラインの要件を満たしている場合に公開されるものとする。公開される主な情報には、治験薬の基本情報、申請者情報、臨床試験計画の基本情報、主任研究者情報、各参加機関の情報、倫理委員会の情報、試験状況情報などが含まれるが、監督管理のみに使用され、公開されない情報および添付資料は除く」と規定している。

2020年2月に中国医学研究管理ジャーナルに論文が掲載されました。研究者らは、2009年7月24日以前にClinicalTrials.govに登録された中国の臨床試験を手作業で検索した。コンピュータを使用して、中国国家知識基盤、万芳データベース、VIPデータベース、PubMed、EMbaseデータベースを検索し、中国の臨床試験結果の公表を調査しました。論文には最終的に654件の中国の臨床研究が含まれていましたが、そのうちClinicalTrials.govで結果を発表したのはわずか3.8% (25件)で、臨床研究の結果に関する文献（有効な文献）を発表していたのは11.3% (74件)でした。臨床研究の完了から結果の発表までの主な期間は 3 年に集中しています。 [13]

実際、臨床試験の結果を開示することは、被験者に対する臨床試験の倫理的責任でもあります。 2013 年版のヘルシンキ宣言には、臨床研究結果の登録、公表、公開に関する規定が明確に記載されています。 FDA、欧州医薬品庁（EMA）、国際医学雑誌編集者委員会（ICMJE）、WHOなどによる臨床試験結果の開示に関する規制や声明の導入により、臨床試験結果の開示はいずれトレンドとなるでしょう。

わが国の著名な臨床薬理学者である桑国偉院士は、『医薬品の臨床試験と適正な臨床試験の実施の基準（GCP）に関する実用ガイド（第2版）』の序文で次のように指摘しています。

「人間を対象とする臨床試験にはリスクが伴う可能性があることを忘れてはなりません。したがって、薬物の臨床試験では、2 つの重要かつ不可欠な側面に注意を払う必要があります。1 つ目は、人間を対象とする被験者の安全と権利を保護すること、2 つ目は、試験データと結果の科学性、正確性、信頼性を確保することです。」

臨床試験制度がさらに改善されることにより、臨床試験の標準化がさらに進み、透明性が高まり、臨床試験の価値がより十分に反映されるようになると考えています。

参考文献

[1] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01295827?term=KEYNOTE-001&draw=2&rank=1

[2] https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/referrals/ketoconazole-containing-medicines

[3] https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&ApplNo=020895

[4] http://www.cde.org.cn/news.do?method=largeInfo&id=768744135afea3cc

[5] ロイ・S・ハーブスト、ポール・バース、キム・ドンワン 他既治療のPD-L1陽性進行非小細胞肺癌に対するペムブロリズマブとドセタキセルの比較（KEYNOTE-010）：ランダム化比較試験。ランセット。 2016年; 387(10027):1540-1550.

[6] https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=BasicSearch.process

[7] ニッセンSE、ウォルスキーK． msiglitgzone が心筋梗塞および心血管疾患による死亡のリスクに与える影響． N Engl J Med. 2007年; 356: 2457-2471．

[8] Home PD、Pocock SJ、Beck-Nielsen、et a1。 2型糖尿病の経口薬併用療法におけるロシグリタゾンの心血管リスク評価（RECORD）：多施設ランダム化オープンラベル試験．ランセット。 2009年; 373：2125．

[9] Mahaffey KW、Hafley G、Dickerson S、et a1。 RECORD試験における心血管アウトカムの再評価結果．アムハートJ.2013; 166: 240-249．

[10] https://www.federalregister.gov/documents/2016/09/21/2016-22129/clinical-trials-registration-and-results-information-submission

[11] ゴールドエーカーB．試験の透明性に関する資金提供者からのWHO共同声明． BMJ。 2017年; 357: j2816．

[12] ニコラス・J・デヴィート、セブ・ベーコン、ベン・ゴールドエーカー。 ClinicalTrials.gov に臨床試験の結果を報告するための法的要件の遵守: コホート研究。ランセット。 2020年; 395(10221):361-369.

[13] Dong Min、Li Manrui、Xu Yang、他。中国における臨床研究の登録と公表：8年後の再調査。中国医学研究管理ジャーナル。 2020.33(1):70-74.