肺炎だけではない：新型コロナウイルスは複数の臓器や組織に深刻なダメージを与える可能性がある

物語は続き、私たちはまだ新型コロナウイルスの調査の途中にあります。私たちは問題を理解し解決するために一生懸命働いており、常に新たな問題に直面しています。

編集者 |シスター・シアン

2019年末、中国武漢市で原因不明の恐ろしい肺炎が急速に蔓延しました。当時、病院のベッドは人工呼吸器を必要とする患者でどんどん埋まっていった。専門家は当初、単なる肺疾患だと考えていた。

数か月後、新型コロナウイルス感染症の第一波が米国東海岸を襲ったとき、臨床医は患者が主に呼吸器系の問題を経験し、重症の場合は人工呼吸器が必要になると予想していた。

しかし、ハーバード大学医学大学院の外傷外科医でマサチューセッツ総合病院の集中治療医でもあるヘイサム・カアファラニ氏とその同僚は、吐き気や食欲不振、さらには重度の腸閉塞など、消化器外科医の診察を必要とする腸の合併症を呈するCOVID-19患者の予想外の急増に気づいた。

現在までに、世界中で1億人以上が新型コロナウイルスに感染しており、その数は今も増加し続けています。そのうち肺の損傷による死亡者は300万人を超えています。しかし、感染者の数が多いことから、このウイルスは呼吸器系だけに害を及ぼすわけではないことがわかります。頭痛や下痢などの全身症状を引き起こすこともあります。今日、私たちが確信できることが一つあります。それは、COVID-19感染には肺外症状があり、新型コロナウイルスは肺以外にも広範囲にわたる損傷を引き起こすということです。これは1年以上前には私たちが知らなかったことです。過去1年半にわたり、世界中の研究者らは感染者の血液、心臓、腎臓、腸、脳など体の多くの部位にさまざまな症状を発見してきた。一部の研究では、新型コロナウイルスに感染した人の約3分の1が肺外症状を経験し、重症患者の場合、この割合は3分の2以上に達する可能性があることが示されています。

コロナウイルスが身体にどのようなダメージを与えるかを明らかにすることに加え、患者の評価、剖検調査、人間の細胞や組織に対する実験は、これらの合併症が発生するメカニズムの手がかりを提供します。単一細胞配列解析により、細胞表面に広く存在する受容体ACE2とTMPRSS2が、新型コロナウイルスがヒト細胞に侵入するのを助けることが示された。 PCR技術を用いた結果、新型コロナウイルスのRNAが複数の組織に存在することが判明し、ウイルスが呼吸器系以外の細胞に感染した可能性があることが示されたが、そのような感染の直接的な証拠はまだ不完全である。全身性合併症のもう一つの原因としては、感染によって引き起こされる制御不能な免疫反応と凝固が挙げられます。 （図１）

図1. 新型コロナウイルスが体全体の臓器や組織に与える影響。 （クリックすると拡大します）

凝固危機

大小さまざまな血栓は、COVID-19 の最も一般的な合併症の 1 つです。感染拡大の初期段階では、中国、フランス、イタリアなどの国々の集中治療室の患者から、肺や脚の大きな血管が詰まっているとの報告があった。いくつかの研究によれば、重篤な患者のほぼ半数が最終的に血栓を発症すると示唆されています。その後の研究では、多くのCOVID-19患者が、心臓、腎臓、脳、肝臓など他の臓器の血管だけでなく、肺の小動脈や毛細血管にも血栓を発症していることが判明した。さらに研究者らは、重症のCOVID-19患者において、血栓の存在を示すタンパク質断片であるDダイマーの濃度が高いことを発見した。

現在、血栓症の原因は不明です。マサチューセッツ総合病院の血液学者でハーバード大学医学部の助教授であるハニー・アル・サムカリ氏は、患者のサンプルを使用して、研究者らが細胞表面のACE2受容体を介して血管内皮細胞と血小板（どちらも血液凝固の構成要素）に直接コロナウイルスが感染する可能性があるという手がかりをいくつか発見したと指摘した。しかし、凝固プロセスは不適応で制御不能な免疫反応によって引き起こされる可能性もあります。つまり、血栓症は単一の出来事ではありません。

さらに、COVID-19 感染の大きな特徴は、直接的なウイルスの作用によるものでも炎症によるものでも、血管への損傷です。その結果生じる血管機能障害（内皮症と呼ばれる）により、血栓が生じる可能性があります。新型コロナウイルスの影響を受けるさまざまな臓器に関する研究では、内皮病変が新型コロナウイルス感染症の主な症状であることも明らかになった。例えば、感染者の心臓には血管炎や内皮細胞の損傷および機能不全の主要な兆候が見られます。

COVID-19患者の間で血液凝固障害が増加する中、研究者らは治療薬としての血液凝固阻止剤の有効性を評価する臨床試験を開始している。国際協力により、REMAP-CAP、ACTIV-4、ATTACC という 3 つの試験が開始されました。しかし、これまでに得られた結果は誰もが驚くものでした。出血と凝固は相補的で「どちらか一方」の関係にあると考える人が多いですが、実際はそうではありません。試験の中間結果（世界中の300の病院の1,000人以上の患者のデータを含むが、まだ査読は行われていない）によると、血液凝固阻止剤は重症のCOVID-19患者の大量出血の可能性を高め、転帰を悪化させる可能性があることが示されています。しかし同時に、中等度の患者（入院しているがICUには入院していない）の合併症を軽減することもできます。これは、少なくともCOVID-19の軽症の場合、血栓を予防することでより深刻な問題を防ぐことができるが、患者の血管がすでに損傷して血栓で満たされている場合、血液凝固阻止剤の使用により出血が起こりやすくなり、生命を脅かす可能性があるという閾値があることを示唆している。もちろん、血液凝固阻害剤がCOVID-19の軽症患者の症状悪化を防ぐことができるという観察は、新型コロナウイルスが病気を引き起こす重要な方法が凝固に関連している可能性をある程度示唆している。

腎臓障害

COVID-19と腎機能の関連性はパンデミックの初期に注目された。世界中のICUのスペースが不足し始めると、すぐに世界各国からの報告で、慢性腎臓病の患者や透析や腎臓移植を必要とする患者は、コロナウイルスによる病状の悪化や死亡のリスクが高いことが明らかになった。

医師らはまた、重症のCOVID-19患者では、腎臓病の病歴がない場合でも、急性腎障害が大きな合併症となることを発見した。いくつかの初期の観察研究では、入院したCOVID-19患者の最大3分の2が腎臓関連の合併症を発症し、そのほとんどは軽度から中等度の症状（血液や尿中のタンパク質レベルが過剰であれば腎臓の損傷を示す）であったと報告されている。しかし、一部の患者は重度の腎臓障害を経験し、透析を受けなければなりません。他の場合には死亡の可能性が高まります。

現在、科学者たちは新型コロナウイルスが腎臓に影響を及ぼすメカニズムを研究中です。検死報告書には、患者の尿細管（体内の余分な水分、塩分、その他の老廃物を除去する腎臓の構造）に凝血、炎症、ウイルスRNAの兆候が見られたと記されている。他の研究では、患者の尿中にコロナウイルスのスパイクタンパク質が検出されており、ウイルスが尿路細胞に直接感染する可能性があることを示唆している。もちろん、証拠はまだ予備的なものであり、スウェーデンのリンショーピング大学とカロリンスカ研究所の腎臓専門医であるアネット・ブルッフフェルト教授は、ウイルスの直接的および間接的な影響が遺伝などの感受性因子と相まって作用すると考えています。

COVID-19に関連する腎臓合併症が慢性疾患に発展するかどうかはまだ明らかではない。これらの合併症は死に至る可能性がありますが、生き残ったとしても必ず慢性透析患者になるというわけではありません。同時発生している腎臓損傷が長期的にどのような影響を及ぼすかはまだわかっていません。

胃腸の合併症

パンデミックの初期の数か月間、医師たちはCOVID-19が腸にダメージを与える可能性があるという最初の兆候に気づいていた。 4,000人以上の患者（主に中国）のデータを対象とした初期のメタ分析（過去の研究結果を体系的に定量的に分析する研究手法）では、食欲不振、下痢、吐き気などの胃腸症状の全体的な発生率は約17％で、胃腸の問題は重症のCOVID-19患者でより一般的であることが判明しました。

マサチューセッツ総合病院のカアファラニ氏と同僚は、昨年の春、こうした合併症を経験するCOVID-19患者の数が増加していることに初めて気づいた。彼らはすぐに、この傾向がCOVID-19特有の症状なのか、重篤な病気に対する一般的な反応なのかを評価するための研究を開始した。この目的のために、研究者らは2020年3月と5月にICUに入院したCOVID-19患者と、急性呼吸窮迫症候群（ARDS、流行前に発見された呼吸不全の一種）で入院した患者を選択し、両者の腸の問題の発生率を比較した。腸閉塞や腸閉塞などの症状や、腸の運動機能の問題も記録されました。研究結果は衝撃的だった。重症COVID-19患者の胃腸合併症の発症率は74％で、新型コロナウイルスに感染していないARDS患者（37％）のほぼ2倍だった。このような結果から、研究者たちは、COVID-19患者の胃腸合併症を引き起こす特別な理由があるのではないかとますます信じるようになっている。

新型コロナウイルスは腸にどのような影響を与えるのでしょうか？これは未解決の問題のままです。しかし、ウイルスの直接的な影響が一部原因である可能性を示唆する証拠もある。例えば、研究では、COVID-19患者の胃腸細胞ではACE2受容体のレベルが高いことが多いことがわかっています。さらに、科学者たちは患者の便や胃腸組織のサンプルからコロナウイルスのRNAを発見した。

新しいコロナウイルスが消化管内で増殖するかどうかはまだ確認されていない。しかし、科学者が新型コロナウイルス患者の腸内で新型コロナウイルスのメッセンジャーRNA（タンパク質の構築を導く遺伝子配列の鎖）を検出したことは言及する価値がある。これは、新型コロナウイルスが腸内で実際に複製されたことを証明しているようだ。

カアファラニ氏によると、COVID-19患者の胃腸組織の予備検査でも、特に腸の下を走る小血管に血栓の兆候が見られ、腸動脈への血流を妨げる可能性があるという。現時点では、凝固作用と直接的なウイルス作用の両方によって、COVID-19 が消化管に与える影響を説明できます。今後数年のうちに、研究者たちがこの背後にある真の原因と結果を発見するだろうと私は信じています。

多臓器疾患

研究により、新型コロナウイルスは体の他の部分にも影響を及ぼすことが明らかになった。例えば、心臓においては、新型コロナウイルスは心臓の損傷や心不全と関連しています。脳では、脳卒中、てんかん、感覚障害などの問題を引き起こす可能性があります。さらに研究者らは、COVID-19患者の目、耳、膵臓などの臓器も損傷していることを発見した。

血管系、腎臓、胃腸管の問題と同様に、これらの症状がコロナウイルスの直接感染によるものなのか、炎症や凝固などの間接的な影響によるものなのかはまだ明らかではない。まとめると、現時点では肺以外の体のほとんどの臓器が新型コロナウイルスに直接感染しているという証拠は限られているため、新型コロナウイルス患者に生じる障害のほとんどは、ウイルス自体の影響ではなく、感染の結果である可能性が高い。

研究が進むにつれて、より多くの発見が、COVID-19のさまざまな症状（感染の急性期と、十分に理解されていない長期感染の両方）の治療に役立つでしょう。これらの発見のいくつかは、前述の血液凝固阻止剤などの新しい治療法につながり、専門家のガイドラインもそれに応じて改訂されました。

それでも、特にCOVID-19の長期的な影響については、多くの未解決の疑問が残っています。それがとても苛立たしいことです。長期的に患者を助けるには、現時点では私たちには十分な知識がありません。まだ分からないことがたくさんあります。

出典:

https://www.the-scientist.com/infographics/infographic-the-havoc-sars-cov-2-wreaks-on-the-body-69111