糖尿病の治療はインスリンの「チャット」を教えることから始まる

著者: 朱磊 (中国科学院合肥物理科学研究所)

時には、熱意が強すぎると評価されないこともあります。

たとえば、インスリンの中には、一生懸命働いても細胞に認識されないものもあります。

インスリンと細胞が「死と対話している」写真（出典：Fuyan氏）

インスリンが細胞とうまく「会話」できない場合、さまざまなエネルギー代謝原料の輸送に問題が生じ、これが2型糖尿病の主な原因の1つとなります。医学的には、この状態は「インスリン抵抗性」と呼ばれます。

では、「インスリン抵抗性」の問題を解決すれば糖尿病は治るのでしょうか？

インスリンは会話を阻害する - インスリン抵抗性

インスリン抵抗性は、血液中のインスリンの正常レベルに対する体の反応が低下したときに発生します。

肝臓を例にとると、インスリン抵抗性により肝臓はインスリン信号に反応できなくなり、グリコーゲン分解および糖新生に対するインスリンの抑制効果が弱まり、血糖値が上昇します。筋肉の場合、筋肉が正常に血糖を吸収できなくなります。脂肪細胞では、インスリン抵抗性により脂肪細胞のグルコース吸収能力が弱まるだけでなく、細胞内に蓄えられたトリグリセリドの加水分解が起こり、血漿中の遊離脂肪酸の含有量が増加します。

インスリン（画像出典：著者自作）

単純なインスリン抵抗性は必ずしも糖尿病につながるわけではありません。高血糖は正常な生理機能を維持するために膵臓のベータ細胞を刺激してより多くのインスリンを分泌させるからです。しかし、肥満、高血中脂質、炎症など、膵臓のベータ細胞を損傷し十分なインスリンを分泌できない他の要因と組み合わさると、体の組織がグルコースを吸収して利用する力が弱まり、血糖値を低く制御できなくなるため、2型糖尿病を発症します。

なぜ既存の糖尿病治療は症状のみを治療し、根本的な原因を治療しないのでしょうか?

糖尿病自体は致命的ではありません。糖尿病患者の主な死亡原因は、急性糖尿病性ケトアシドーシス、乳酸アシドーシス、高浸透圧性非ケトン性昏睡など、持続的な高血糖によって引き起こされる一連の合併症です。慢性のものには、糖尿病性腎症、心血管疾患、網膜症、神経障害、高血圧、糖尿病性足病などがあります。合併症が発生すると、医師は通常、特定の症状に対する対症療法しか提供できません。

したがって、糖尿病の合併症を予防し、遅らせるための基本的な方法は、血糖値をコントロールすることです。現在、糖尿病の薬物治療は主に血糖値をコントロールし、関連する合併症の発生を遅らせることを目的としていますが、糖尿病を完全に治すことはできません。その主な理由は、ほとんどの糖尿病治療薬の作用機序が、インスリンの血糖値を下げる働き、糖の摂取を減らして糖の排泄を増やすことを中心に展開していることです。

例えば、糖尿病治療薬の中で最大の市場シェアを占めるインスリンは、今でも血糖値をコントロールする最も直接的かつ効果的な方法と考えられています。これは、2型糖尿病を発症すると、患者の体内の膵臓ベータ細​​胞が損傷し、血糖値を制御するのに十分なインスリンを分泌できなくなる可能性があるためです。

現在最も人気のあるDDP4阻害剤のクラスは、体内のグルカゴン様ペプチドGLP-1の分解を阻害する作用機序を有しており、GLP-1は膵臓のベータ細胞を刺激してインスリンを分泌させる重要な因子です。 GLP-1 の機能を模倣できるものの、簡単に不活性化されない GLP-1 類似体も存在します。患者の膵臓ベータ細​​胞が重度の損傷を受けている場合、SGLT-2 阻害剤により、より多くの血糖が尿を通して排出される可能性があります。糖分の摂取を抑制したい場合は、アカルボースなどのα-グルコシダーゼ阻害剤を服用すると、腸内での糖分の吸収を抑えることができます。

しかし、これらの治療法は、2 型糖尿病の根本的な原因であるインスリン抵抗性には対処しません。

2型糖尿病治療における既存の薬の作用機序（画像提供：中国科学院上海薬物研究所）

幸いなことに、まだ「チャット」できないインスリンを誘導できる「感情知能の専門家」がいます。中国科学院合肥物理科学研究所の高磁場科学センターは、先進技術を使用して、インスリン抵抗性を打ち消す機能を持つタンパク質FGF21を変換しました。得られたタンパク質変異体は、医療用途において幅広い可能性を秘めており、「根本原因を治す」可能性を提供します。

このタンパク質がインスリンに「チャットを学ぶ」ように教える

2005年、科学者たちは糖尿病を改善する可能性があるタンパク質、FGF21を発見しました。人体に本来備わっている内分泌タンパク質で、主に肝臓やその他の組織や臓器から分泌され、人体の糖や脂質の代謝の調節に関与しています。糖尿病治療において、FGF21 はジェネラリストのようなものです。

肝臓、脂肪、筋肉組織におけるグルコース輸送受容体 Glut1 の発現を促進し、酸化ストレス反応を調節し、それらの吸収と過剰な血糖の酸化利用を促進します。脳に作用し、肥満の治療にも効果的です。膵臓ベータ細​​胞の機能と生存を保護することができます。

さらに重要なことは、FGF21 はインスリン抵抗性と戦うことができるということです。研究により、FGF21 とインスリンの組み合わせは 1+1>2 の効果を生み出すことができることが示されています。これは、インスリンを使っても血糖値をうまくコントロールできない進行した糖尿病患者にとっては、間違いなく朗報です。

FGF21 の構造ダイナミクス (画像出典: 著者提供)

FGF21 は非常に優れており、発見されてからしばらく経ちますが、その臨床応用に何が影響するのでしょうか?

これまで、糖尿病治療のための FGF21 関連薬の臨床試験はすべて第 1 相で停止しています。根本的な理由は、天然の FGF21 タンパク質の安定性が非常に低く、体内での薬物動態特性が良好ではないことです。研究によると、体内での FGF21 の半減期は 30 分未満であるため、有効な濃度を維持するには、大量の投与と頻繁な投与が必要です。

しかし最近、合肥科学島にある中国科学院合肥物理科学研究所強磁場科学センターに朗報が届いた。研究者たちは、タンパク質の構造と安定性を研究できる高度な技術である核磁気共鳴分光法を使用して、FGF21 の三次元構造を分析し、その構造安定性が低い理由を分析しました。

FGF21 受容体相互作用に関与する β ヘアピン構造領域があり、その折り畳みは動的に変化する平衡状態にあり、FGF21 は活性化状態と不活性化状態の両方をとることができます。この特性は、人体の正常な生理学的プロセスにおける重要な生理学的調節に関与している可能性があり、非常に意義深いものです。しかし、FGF21を医薬品として使用する場合、その安定性と活性が可能な限り高いことが望まれます。天然タンパク質の特性は明らかに医薬品のニーズを満たすことができません。

研究者らはタンパク質工学を利用して、FGF21の天然アミノ酸配列に軽微な変更を加え、βヘアピン構造に立体構造変化を起こす「ロック」を追加し、一対のジスルフィド結合を導入して、構造と機能に影響を与えることなく、超高安定性の新しいFGF21変異体を得た。その後の糖尿病マウスでの実験では、FGF21の新しい変異体は、肥満マウスの糖尿病治療において、血糖値を下げ、体重を減らし、血清インスリンを低下させる能力がFGF21よりも優れており、脂肪細胞のインスリン抵抗性を完全に逆転させることができることが示されました。

新規 FGF21 変異体のタンパク質工学 (画像出典: 著者提供)

この新しいFGF21変異体は熱安定性が高く、90度の高温でも活性を維持できるため、医薬品の製造、保管、輸送に役立ちます。同時に血糖値を下げる作用も大幅に向上します。糖尿病のマウスを使った実験では、投与量の6分の1で血糖値を下げる効果が得られました。したがって、投与回数を効果的に減らし、糖尿病患者の治療計画を大幅に改善することができます。現在、この薬の工業化は着実に進んでいます。一連の前臨床実験を共同で実施するために、複数の企業と合意に達しました。 2年後には臨床承認の申請と実験が行われる予定だ。

糖尿病と闘うには予防が最も重要です

薬の開発には一定の期待はあるものの、糖尿病のコントロールには予防が最も重要です。

現在の科学的研究では、不健康な生活習慣がインスリン抵抗性を引き起こす原因であると考えられています。肥満（特に腹部肥満）、運動不足、高脂肪・高糖質食品（ミルクティー、揚げ物や焼き物、各種飲料など）の頻繁な摂取、喫煙、45歳以上の年齢...これらの要因の1つ以上がある場合、体がインスリン抵抗性や糖尿病を発症する可能性が大幅に高まります。

さらに、ステロイドや抗精神病薬などの薬剤もインスリン抵抗性を引き起こす可能性があります。妊娠糖尿病を患った母親もリスクが高くなります。

したがって、2 型糖尿病を予防するには、まず体重をコントロールする必要があります。 BMI 値（体重（キログラム）÷身長（メートル）の二乗）を簡単に計算できます。 BMI値が25を超えると太りすぎ、30を超えると肥満となります。糖尿病を予防する最も効果的な方法は、体重を減らし、高脂肪・高糖質食品の摂取を減らし、座りがちな生活習慣を変え、積極的に運動することです。また、血糖値、血中脂質、血圧など、さまざまな身体指標を監視するために、定期的に健康診断を受ける必要があります。異常が見つかった場合は、速やかに医師の診察を受けてください。

皆さん、健康のために、これからの春節休暇中は、食事制限をして足を動かしましょう～

参考文献:

[1] Zhu, L. et al.動的フォールディング調整により糖尿病に対抗する FGF21 変異体が生成されます。 EMBO報告、e51352（2020）。

[2] ハリトネンコフ、A. 他新規代謝調節因子としての FGF-21。臨床研究115、1627-1635（2005）。

[3] Degirolamo, C., Sabba, C. & Moschetta, A. 内分泌線維芽細胞増殖因子FGF19、FGF21、FGF23の治療効果。 Nat Rev Drug Discov 15、51-69（2016）。

[4] 糖尿病。世界保健機関（2020年）。 https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/diabetes

[5] タン・SYら1 型および 2 型糖尿病: 現在の治療アプローチと潜在的な介入としての遺伝子治療に関するレビュー。糖尿病とメタボリックシンドローム13、364-372（2019）。