誤った投与による死亡という極端な事例から、メトトレキサートの過去と現在についてお話しします

事象の概観：医師は、関節リウマチの治療のため、2019年12月5日と12月12日に患者にメトトレキサート400mgを静脈内投与した。メトトレキサートの使用後、患者は重度の骨髄抑制、顆粒球減少、感染の悪化、敗血症性ショックを発症し、最終的に呼吸不全と循環不全で死亡した。関節リウマチの治療におけるメトトレキサートの通常の投与量は、1週間に1回経口投与で10～15 mgです。

メトトレキサートはもともと抗腫瘍薬でした。近年、国内外のガイドラインにおいて関節リウマチのアンカードラッグとして位置づけられています。つまり、関節リウマチと診断され、薬剤に対する禁忌がない限り、メトトレキサートは治療に使用することができます。

では、抗腫瘍薬から関節リウマチの治療まで、メトトレキサートの適応症はどのように進化してきたのでしょうか?誤った投薬量によって致命的な医療事故が起こるのはなぜでしょうか?

本題に入る前に、小児急性白血病の治療の歴史を振り返ってみましょう。

小児の急性白血病は、小児がんの中で最も一般的なタイプです。白血病は骨髄内で白血球を生成する組織の変化によって引き起こされます。 1940 年代に、葉酸が腫瘍の増殖を促進する可能性があることが発見されました。この病気を克服しようと決意したボストン小児病院のシドニー・ファーバー博士は、当時入手可能な証拠から、患者に葉酸類似体を投与して本物の葉酸成分に拮抗させ、葉酸不足による腫瘍の増殖を防ぐことができるかもしれないと推測しました。 1947 年、ファーブ博士はレデル研究所から葉酸合成阻害剤であるアミノプテリンを入手し、臨床試験を開始しました。臨床試験は成功し、16人中10人が薬を服用後にがんの症状が改善し、一部の腫瘍は消失した。

ファーブ博士の研究結果は、トップ医学雑誌『ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン』に掲載されました。人間が開発した薬が急性リンパ性白血病を治癒したのは歴史上初めてのことだ。

1950 年代には、関節リウマチに対する効果的な治療法はありませんでした。腫瘍治療におけるアミノプテリンに関する文献を読んだ後、グブナー博士は、アミノプテリンは腫瘍細胞の増殖を抑制できること、また、少量のメトトレキサートがリンパ球の増殖を抑制し、抗炎症作用を持つことが研究で示されていること、そして、関節リウマチはリンパ球の過剰な活性化によって引き起こされる免疫疾患であることから、異なるアプローチを取り、関節リウマチの治療にアミノプテリンを使用するのはなぜだろうかと推測しました。

1951 年、グブナー博士は、6 症例の関節リウマチと乾癬の治療にアミノプテリンを使用しようとしましたが、アミノプテリンの重篤な副作用のため、すぐにその誘導体であるメトトレキサートに置き換えられました。 1971 年、米国食品医薬品局 (FDA) は乾癬の治療薬としてメトトレキサートを正式に承認しました。メトトレキサートがリウマチの治療薬として正式に承認されたのは今回が初めてです。

興味深いことに、すでに十数種類の葉酸やメトトレキサート類似体が臨床試験に入っており、抗腫瘍分野で重要な役割を果たしていますが、抗リウマチ作用があるのはメトトレキサートだけです。これは、薬物の構造と有効性に関するこれまでの理解とは異なります。例えば、ジピンやサルタンなどの降圧薬、スタチンなどの脂質低下薬、ゾラムなどの睡眠薬はいずれも類似した薬理構造を持ち、その適応症も概ね類似しています。一般的に、違いは作用持続時間、効力、薬物代謝にあります。

改良されたメトトレキサートは以前のメトトレキサートよりも毒性の副作用がはるかに少ないですが、結局のところ化学療法薬であることに変わりはありません。このタイプの薬剤の共通の特徴は、基本的に骨髄造血機能を阻害する効果です。上記の医療事故は、医師が関節リウマチの治療に抗腫瘍剤（週400mg）を誤って2回投与したことでした。関節リウマチの治療用量は週10mgであり、2つの用量は40倍も異なります。致命的なのは、患者がすでに高齢（82歳）で、複数の慢性疾患と肺感染症を患っていたことだ。投薬ミスが発生した後、骨髄抑制と白血球の重度の減少が起こりました。救急薬である葉酸カルシウムが間に合わず、元の病気が進行し悲劇に至った。

メトトレキサートにはリスクがあるにもかかわらず、近年、国内外の関節リウマチ治療のコンセンサスではなぜメトトレキサートが第一選択薬として推奨されているのでしょうか。

メトトレキサートはリウマチ性疾患の治療に最も一般的に使用される薬剤であり、関節リウマチの治療に広く使用されています。欧米の調査によると、関節リウマチの治療におけるメトトレキサートの平均使用率は83％ですが、我が国の現在の平均使用率は55.9％です。メトトレキサートは関節リウマチの治療に効果があり、忍容性も良好です。関節リウマチ患者の約 66% は、メトトレキサートを単独または他の従来の合成 DMARD (疾患修飾性抗リウマチ薬) と組み合わせて使用​​することで、目標とする関節リウマチ治療要件を達成できます。メタ分析では、メトトレキサートは関節炎の症状を緩和し、障害を軽減し、放射線学的構造損傷を遅らせる点で他の従来の合成 DMARD よりも優れていることが示されています。複数の並行比較試験により、以前にDMARDを投与されたことのない早期関節リウマチ患者の場合、メトトレキサートの有効性は、高価なことが多い生物学的製剤の有効性と同等であることが示されています。

さらに、研究では、メトトレキサートが関節リウマチ患者の心血管疾患による死亡率を低下させ、関節リウマチ患者の生存期間を延長するのに役立つことが示されています。中国人を対象とした研究では、低用量のメトトレキサートを毎週服用すると副作用が少なくなり、長期的な耐性が向上することが示されています。関節リウマチの安全性を評価する研究のメタ分析では、5～12年間の追跡期間中、副作用によるメトトレキサートの中止率は、スルファサラジン、金製剤、ペニシラミンよりも大幅に低かったが、ヒドロキシクロロキンよりもわずかに高かったことが示されました。

なお、現在のところ、関節リウマチに対する特別な治療法はなく、完全に治癒することはできない。関節リウマチを治すと主張する広告を信じないでください。現在の治療の焦点は、依然として関節症状の改善、関節変形の予防、関節機能の回復、病気の進行の遅延、合併症の軽減にあります。

薬剤関連の傷害を減らすために、メトトレキサートの使用中は以下の予防措置を講じる必要があります。

1. メトトレキサートは関節リウマチの治療に週 1 回使用されます。不適切な使用は致命的な毒性を引き起こす可能性があります。メトトレキサート治療中は、胃腸の副作用を軽減するために、1週間に5 mgの葉酸を補給することが推奨されます。

2. 妊娠の可能性がある女性は、メトトレキサート治療中および最終投与後 6 か月間は効果的な避妊法を使用する必要があります。生殖能力のある男性は、メトトレキサート治療中および最終投与後 3 か月間は効果的な避妊法を使用する必要があります。

3. 投薬中に嘔吐、下痢、口内炎などの症状が起こった場合は、薬剤によるものかどうかを確認するために病院で検査を受けることをお勧めします。

4. 定期的なフォローアップ検査：治療開始時には、血液検査、肝機能、腎機能を 1 ～ 1.5 か月ごとにモニタリングできます。投薬量が安定したら、モニタリング時間を徐々に 3 か月に 1 回まで延長できます。

5. かかりつけの医療機関を受診し、医師の指導のもと服薬してください。

著者: チェン・イェー、リウ・ヤンピン、ドン・ヤーフェン