HPV に感染しても、子宮頸がんを発症する人がいる一方で、健康なままでいる人もいるのはなぜでしょうか?

ヒトパピローマウイルス（HPV）は子宮頸がんの発生と進行に深く関係しており、現代社会では女性の間でHPVワクチンの早期接種がコンセンサスとなっています。しかし、HPVに感染している人は多数いるものの、実際に子宮頸がんを発症するのはそのうちのごく少数です。高リスク型に感染しても、がんに進行するのは一部のケースに限られます。低リスク型に感染したからといって必ずしもがんを発症しないわけではありませんが、リスクは比較的低いです。子宮頸がんの発生をより正確に予測する方法は、長年科学者を悩ませてきた問題である。

子宮頸がんの予後は早期診断とスクリーニングが特に重要です。しかし、感染の発見から子宮頸がんの診断までには10年以上かかることも少なくありません。一般の人にとって、10年以上にわたって定期的に繰り返し検査と診断を受けることは、費用がかかりすぎるうえに困難です。

今年初め、中国の科学者チームは、HPVは宿主細胞内で2つの統合状態に分かれており、1つは無害であり、もう1つは癌の進行に密接に関連していると初めて提唱した。これにより、子宮頸がんの正確な早期検査への期待が高まります。

著者：ベロニカ（清華大学医学部）

1 子宮頸がん：女性の健康を脅かす最大の死因

子宮頸がん（子宮頸がんと略される）は最も一般的な婦人科悪性腫瘍であり、その発生率は女性のすべての悪性腫瘍の中で乳がん、大腸がん、肺がんに次いで第 4 位です。毎年、世界中で約 604,000 人が新たに子宮頸がんと診断され、342,000 人が新たに死亡​​しています。新規感染者の約83％と死亡者の88％は低所得国と中所得国で発生しました。私の国では、毎年135,000件もの新たな子宮頸がん患者が発生しており、深刻な疾病と経済的負担を引き起こしています。

子宮頸がんは主に扁平上皮がん（80%～85%）ですが、子宮頸腺がんもよく見られます（15%～20%）。ピーク年齢は50～55歳ですが、近年子宮頸がんの発症は徐々に若年化しています。円柱上皮と扁平上皮が接する部分である子宮頸部転換帯は、子宮頸がんが発生しやすい部位です。転換帯の形成中、子宮頸部上皮化生（円柱上皮から扁平上皮への転換）が過剰に活発になります。異物（HPV、精液ヒストンなど）の刺激と相まって、新しく形成された扁平上皮細胞はさまざまな程度の未熟さや分化不良を示し、細胞核の異常な有糸分裂像が増加し、徐々に子宮頸部上皮内病変（CIN）を形成します。

2003年の世界保健機構（WHO）の分類基準によれば、子宮頸がんの前がん病変はCIN1、CIN2、CIN3の3つのカテゴリーに分類されます。この分類は、子宮頸部扁平上皮における異常な核分裂像を示す細胞の割合に基づいています。 CIN1 は、非常に軽度/軽度異形成としても知られています。このタイプの病変では、異常な核分裂数を示す細胞が子宮頸部扁平上皮の下部 1/3 を超えません。同様に、CIN2（中等度異形成）は異常細胞が下側 2/3 を超えないことを意味します。 CIN3 には、重度の異型過形成と上皮内癌が含まれます。重度の異型過形成とは、異常細胞が下層 2/3 を超えているが、扁平上皮層全体に達していない状態を指します。一方、上皮内癌は、上皮層全体を占めているが、扁平上皮の下の基底膜をまだ突破していない異常細胞を指します。

図 1. 子宮頸部上皮内病変の発達段階。 |出典: Ortoski, RA (2011)。男性の肛門がんおよびヒトパピローマウイルスのスクリーニングガイドライン。アメリカオステオパシー協会ジャーナル、111(3 Suppl 2)、S35–S43。

子宮頸部上皮内病変がさらに進行し、上皮下基底膜を突き破って間質に浸潤すると、浸潤性子宮頸がんが形成されます。子宮頸部上皮内病変が浸潤癌に進行するまでには長い過程があり、通常は10～15年かかりますが、患者の約25％は5年以内に浸潤癌に進行します。

子宮頸がんの一般的な臨床症状は何ですか?初期の子宮頸がんには通常、明らかな症状や兆候がないため、見逃されたり誤診されたりしやすいです。病変が進行するにつれて、最も一般的な症状は膣出血です。初期段階では、ほとんどが接触出血、つまり性交後や婦人科検診後の出血です。後期になると、ほとんどが不正性膣出血となり、外部刺激が原因ではない場合があります。閉経前の患者では、月経期間の延長や月経量の増加として現れることもあります。もう一つの典型的な症状は、膣分泌物の増加です。排出される液体は通常、薄く、水っぽいか米のような色で、見た目は白または血のようで、魚のような臭いがします。これは通常の帯下とは大きく異なります。

腫瘍が大きくなって周囲の組織や臓器、神経を圧迫すると、頻尿（膀胱の圧迫）、便秘（直腸の圧迫）、下肢のむくみ（下肢の血管の圧迫）、痛み（神経の圧迫）などの非特異的な症状も現れることがあります。早期子宮頸がんは主に外科的切除で治療されますが、中期から末期の子宮頸がんでは手術、放射線療法、化学療法の組み合わせが必要になります。腫瘍の再発率が高く、患者の予後は不良です。したがって、早期診断とスクリーニングは子宮頸がんの予後を改善するための重要な方法です。

2 高リスクHPV感染は子宮頸がん発症の重要な条件である

ヒトパピローマウイルス（HPV）は上皮向性ウイルスです。現在、120 種類以上の HPV が特定されており、そのうち 80 種類近くが人間の病気に関連しており、35 種類以上の HPV が生殖器官に影響を及ぼす可能性があります。

HPV ウイルス粒子は、閉じた環状の二本鎖 DNA と二十面体のカプシドで構成されています。 HPVは扁平上皮細胞の特徴を持っています。皮膚や粘膜の小さな損傷から表皮基底細胞に侵入し、複製・増殖して上皮細胞の異常な分化・増殖を引き起こし、良性腫瘍の形成を引き起こします。主な感染経路としては性行為による感染と接触による感染があります。皮膚や粘膜への外傷や損傷は、HPV 感染の重要な要因です。

図2. HPVウイルス粒子の模式図。 |画像出典:
https://www.mdanderson.org/cancerwise/what-c​​auses-cervical-cancer--6-questions--answered.h00-159543690.html

HPVは、がんを引き起こす可能性に応じて、高リスク型と低リスク型に分けられます。低リスクのHPV型は主に6型と11型（42型、43型、44型、81型などを含む）であり、これらはイボの形成に深く関係しています。 HPV 感染によって引き起こされる既知の皮膚疾患には、扁平疣贅、尋常性疣贅、足底疣贅、爪囲疣贅などがあります。 HPV-6、-11、およびその他のタイプは、泌尿生殖管の上皮に感染し、性器疣贅などの良性病変を引き起こす可能性があります。感染者が明らかな症状（イボなど）を示さなくても、ウイルスがまだ活動している限りは伝染する可能性があります。これらのイボは見た目は怖いですが、「無害」であり、基本的に悪性化することはなく、患者の全体的な健康への影響は極めて限定的です。

高リスク HPV 型は主に 16 型と 18 型（31 型、33 型、35 型、39 型、45 型、51 型、52 型、56 型、58 型、59 型、68 型など）であり、イボを引き起こすことはほとんどありませんが、がんを引き起こす可能性があります。このプロセスは多くの場合「無症状」であることに注目する価値があります。つまり、がんが実際に発生するまで、患者には通常、何の症状も現れません。高リスク HPV 感染は主に子宮頸がんを引き起こしますが、肛門がん、陰茎がん、喉頭がん、膣がん、外陰がんを引き起こすこともあります。したがって、男性も高リスクHPVに感染するとがんを発症する可能性がありますが、そのリスクは女性よりも低くなります。

図 3. 米国における HPV による年間癌症例数。 |画像出典:
https://www.cdc.gov/hpv/parents/cancer.html

米国疾病予防管理センター（CDC）の統計によると、子宮頸がんの90%以上はHPV感染に直接関連しています。これらの子宮頸がんのうち、約半数は HPV-16 感染が原因であり、20% は HPV-18 感染が原因です。その他の高リスク HPV 感染が子宮頸がんの原因となる割合は低くなります。

HPV 感染は国民の間で非常に一般的であり、米国では最も一般的な性感染症です。世界中で、毎年約1,400万人がHPVに感染しています。米国CDCによると、頻繁に性行為を行っていてHPVワクチン接種を受けていない人のほとんどは、人生のある時点でHPVに感染しているという。今のところ、人類はHPVと戦うための特定の薬を発見していないが、HPV感染の約90％は1～2年以内に体の免疫システムによって排除されるだろう。

HPV 感染と闘い、子宮頸がんを予防する最も効果的な方法は、HPV ワクチンを接種することです。 WHOが推奨するHPVワクチン接種年齢は9～14歳で、最初の性交前にワクチンを接種すると最も効果が得られます。最適なワクチン接種時期を逃した場合でも、HPV ワクチンは依然として予防効果を発揮します。 HPVワクチンは9歳から45歳までのすべての女性に推奨されます。子宮頸がんは、原因が明確で、予防および制御が可能な唯一のがんです。 HPVワクチン接種後、免疫効果は90％以上に達します。現在、わが国の多くの省や市では、14歳未満の少女に対するHPVワクチン接種の無料提供を実現しています。これはわが国の健康とウェルネスの分野における非常に注目すべき成果であり、「2030年までに、世界中の15歳未満の少女の90％以上がHPVワクチン接種を完了する」というWHOの目標の実現にも貢献しています。

最も一般的な二価 HPV ワクチンは、2 つの主要な高リスクウイルスである HPV-16 と HPV-18 を予防できます。 4価HPVワクチンは、HPV-6およびHPV-11（最も一般的な低リスク型）もカバーします。 9価HPVワクチンはより多くのHPV型をカバーします。しかし、ワクチンの「価格」を追求するよりも、HPVワクチン接種をできるだけ早く完了することの方が重要です。

3 HPV 感染後、最終的に子宮頸がんを発症するのは誰ですか?

HPVワクチン接種に加えて、子宮頸がんおよび前がん病変の定期的な検査も、子宮頸がんの予防と治療の重要な手段です。 WHOの勧告によれば、30歳から65歳までの女性は、HPVワクチン接種の有無にかかわらず、定期的にHPV検査を受ける必要があり、高リスクの女性の開始年齢もそれに応じて引き上げられるべきである。ここで言う高リスク女性とは、HIVに感染している、臓器移植を受けた、または長期間にわたりグルココルチコイドを使用している女性を指します。 HIVに感染した女性は、一般人口に比べて子宮頸がんを発症するリスクが6倍高くなります。

2013年、米国コルポスコピー・子宮頸部病理学会（ASCCP）は子宮頸がん検診のガイドラインを発表し、30歳から65歳の女性は5年ごとにHPVウイルス検査と子宮頸部細胞診検診を受けることを推奨しました。両方同時に実行されます。方法は、膣内視鏡で膣口を開き、柔らかい毛のブラシを使用して子宮頸部の剥離細胞を採取し、これらの剥離細胞を収集します。一部はPCR検査（HPVウイルスの検査）に送られ、一部は細胞診検査に送られます。サンプル採取プロセスは、明らかな痛みや不快感なしに外来診療所で完了できます。

HPV ウイルス検査には、HPV DNA 検査と HPV mRNA 検査が含まれます。これは客観的で、便利で、安価な検査方法であり、低所得国や中所得国で推進しやすいものです。検査に最適な時期は月経後10日目から18日目で、検査前48時間は性交を避ける必要があります。

一般的に使用されている細胞診検査法には、パップスメア検査と TCT 検査の 2 つがあります。パップテストは子宮頸部の剥離細胞塗抹標本であり、子宮頸部から少量の上皮細胞を削り取り、スライドガラスに塗りつけ、染色して顕微鏡で観察し、細胞の形態が正常かどうかを確認します。 HIV陽性のゲイ男性など、リスクの高い男性グループには、定期的な肛門パップスメア検査も推奨されます。パップスメア検査は簡単で安価であり、国勢調査で広く使用されています。しかし、標本中の上皮細胞が重なり合って観察に影響を及ぼし、精度が不十分になるという欠点があります。

図4. 顕微鏡下で観察した子宮頸部扁平上皮細胞。 |画像出典:
https://www.the-scientist.com/news-opinion/why-some-hpv-infections-carry-more-cervical-cancer-risk-70931

TCT（Thinprep 細胞診）の正式名称は「薄層液状細胞診検査」です。細胞の固定、遠心分離、スライドの準備、染色などの複数のステップを経て、より鮮明な画像が得られます。 TCT は精度が高いですが、専門的な設備や機器に依存しており、比較的高価です。したがって、パップスメアで異常細胞が見つかった患者は、1 か月後に再度 TCT 検査を受けることが一般的に推奨されます。

HPVウイルス検査と子宮頸部細胞診検査は、子宮頸がんの「3段階診断」の最初のステップです。異常細胞が見つかった後、第 2 段階では患者に膣鏡検査を受けるよう勧め、第 3 段階では膣鏡生検、子宮頸管掻爬術 (ECC)、ループ電気外科切除術 (LEEP)、コールドナイフ円錐切除術 (CKC) などの組織病理検査を実施します。

子宮頸がんの発症は長いプロセスであり、通常 10 年から 15 年かかります。これは、高リスクHPVに感染した人は、最大10年間にわたって子宮頸がんの「3段階診断」を繰り返し受ける必要があることを意味します。これには多くの人的資源と資金が必要であり、これらの患者のほとんどは最終的に子宮頸がんを発症しません。

HPV 感染後、最終的に子宮頸がんを発症するのは誰でしょうか?ウイルス感染の初期段階で正確な判断を下す方法はあるのでしょうか？今年1月、華中科技大学のマーティン氏のチームは、細胞ゲノム科学誌に宿主細胞におけるHPV DNAの統合状況に関する研究を発表し、この疑問に答える新たなアイデアを提示した。

4 マルチオミクス解析によりHPV DNA統合の謎が明らかに

2014年、オハイオ州立大学の学者である赤木恵子氏は、HPV DNAがヒトゲノムに組み込まれ、染色体の不安定性を引き起こす可能性があることを発見しました。研究者たちは、これが子宮頸がんの発症における重要な病因であると考えています。子宮頸がん患者の 80% 以上で HPV 遺伝子の統合が見られます。これまでの研究では、宿主ゲノム内の HPV DNA の組み込み部位はランダムに分布していることが示されています。しかし、一部の研究者は、HPV DNA の統合は、宿主ゲノムの転写活性領域や癌関連遺伝子の近くで検出されることが多いことを発見しました。これらの領域に組み込まれた HPV の役割については、学界でまだ議論が続いています。

図5. アメリカの学者赤木氏の研究。 |出典: Akagi, K. (2014).ヒトの癌における HPV 統合のゲノム全体にわたる解析により、再発性の局所的なゲノム不安定性が明らかになりました。ゲノム研究、24(2)、185-199。

ピッツバーグ大学医学部のロバート・フェリス教授は、HPVの融合部位によって遺伝子損傷が異なる可能性があり、それがHPVウイルスが個人によって異なる影響を及ぼす理由を説明できるかもしれないと示唆した。誰もが HPV に感染しますが、HPV 関連の癌を発症するのはごく一部の人だけです。

では、個々の患者について、がんを発症するかどうかをどのように予測するのでしょうか?

マーティン氏のチームは、子宮頸がんにおけるHPVの統合部位は増殖型とサイレント型の2種類に分類できると初めて提唱し、マルチオミクス解析と単一細胞シーケンシングを通じて、2つの統合状態の異なる分子特性を説明した。研究チームは、サイレント統合は多くの場合無害であるのに対し、転写統合は腫瘍の浸潤、免疫回避、腫瘍の進行と密接に関連しており、子宮頸がんの発症に重要な役割を果たしていることを発見した。

ミシガン大学の腫瘍学者ダイアン・ハーパー氏は、HPV遺伝子がヒトゲノムの無数の部位に統合され、予測できない結果をもたらす可能性があると考えているため、医師は通常、HPVに感染した患者全員を子宮頸がんの可能性がある患者として治療する。マーティン氏のチームによる研​​究は、「どの統合サイトが高リスクで、どのサイトは無視できるのか（キャリアが安心できるように）を判断する上で非常に重要なステップだ」

図6. マーティンのチームによる研​​究。 |出典: Fan, J. (2023).子宮頸がんにおけるサイレントおよび増殖性 HPV 統合のマルチオミクス特性評価。細胞ゲノミクス、3(1)、100211。

マーティン氏のチームはまず、さまざまな HPV 遺伝子組み込み部位の特徴を判定しました。研究者らは、マルチオミクス解析のために、子宮頸がんの女性患者98人から腫瘍組織と隣接する正常組織のサンプルを収集した。マルチオミクス解析は、今日の医学研究分野で注目されている話題であり、さまざまな疾患の研究に広く使用されています。この研究で使用されたマルチオミクス解析法には、ハイスループット HPV キャプチャースクリーニング、全エクソーム配列決定、トランスクリプトーム配列決定、プロテオミクス、およびホスホプロテオミクスが含まれます。

これら 98 人の患者のうち、HPV DNA 組み込み部位が検出されなかったのは 6 人の患者のみで、2 人の患者は HPV 陰性でした。研究者らは、マルチオミクス解析を通じて、一部の HPV 統合部位が HPV-宿主融合 DNA の転写レベルを高める可能性があることを発見しました。これらの部位はヒトゲノム上の特定の場所に集中しており、特定の特殊な DNA 配列に関連しています。このような部位は「生産的統合部位」と呼ばれ、その存在は病気の進行と予後が悪いことを示します。融合 DNA の転写レベルを増加させない他の部位は「サイレント統合部位」と呼ばれ、ヒトゲノム全体に均等に分布しており、臨床結果への影響は非常に限られています。 2 種類の統合サイトには、マルチオミクス分子特性にも明らかな違いがあります。

研究チームは合計8つの転写子宮頸がん組織を発見し、それらの単一細胞配列解析を行った。配列解析の結果、転写統合部位が細胞分裂と DNA 複製に関連する遺伝子の発現レベルをアップレギュレーションし、それによって子宮頸がんの侵襲性を高め、転写レベルでの調節を通じて免疫回避を達成できることが示されました。サイレント統合部位は体の免疫反応を高めることができるため、そのような統合部位を持つ患者は腫瘍を発症する可能性が低くなります。

ハーパー教授は、子宮頸がんの各組織サンプルにおけるHPV組み込み部位の核酸およびアミノ酸配列を検出し、病気の重症度に応じて比較するという壮大なプロジェクトであったため、研究チームに「脱帽したい」と述べた。研究チームがこれにどれほどの努力を注いだのか、彼女にはほとんど想像がつかなかった。 「研究者らは、各部位の配列を検出し解読する多くの分析を行い、どの遺伝子配列が病気の進行に関連し、どの遺伝子配列が関連しないかを調べました。この研究結果は非常に革新的で、学術界がヒトゲノムのどのHPV統合部位をさらに研究する価値があるか理解できるようになると思います。」

研究チームは、転写統合部位、特に上流調節領域（URR）に位置するウイルス配列が、E6およびE7遺伝子の発現レベルをアップレギュレーションできることを確認しました。 HPV E6 と E7 は、子宮頸がん研究の分野におけるスター遺伝子です。これらがコードする腫瘍タンパク質は、子宮頸部上皮癌の発生につながる重要な要因です。 E6 タンパク質は p53 タンパク質の急速な分解を促進し、制御不能な細胞周期を引き起こし、これは p53 の変異と同等です。 E7 タンパク質は E2F と pRb の複合体を解離し、細胞が G1 期から S 期に入るように促し、細胞周期の制御を失わせて不死化をもたらします。研究チームによるこれらの発見により、転写統合部位が子宮頸がんの進行と密接に関連していることがさらに確認されました。

さらに、研究チームは、患者の病変組織におけるHPVのゲノム特性を利用して転写HPV統合部位の存在の可能性を予測し、それによって子宮頸部前がん病変への進行リスクを判断する予測モデルも開発しました。彼らは、ROC（受信者動作特性）曲線を通じてモデルの精度を85％以上と計算した。しかし、一部の専門家は、臨床ツールは臨床的に推進される前に大規模なサンプルグループで検証される必要があり、この研究に参加する患者の数は限られていると指摘した。

もちろん、マーティン氏のチームの研究結果は、将来の科学者がHPV関連の子宮頸がんのバイオマーカーやリスク要因を見つける上で大きな意義を持つ。しかし、これには独自の限界もあり、さらなる追跡調査が必要です。

例えば、ハーパー教授は、現在CIN3病変または癌組織を除去する唯一の方法は手術であるため、HPVに感染した女性を子宮頸癌のリスクに応じて分類することには限界があると示唆した。たとえ、HPV遺伝子座の転写の有無に基づいて患者のリスクを分類し、子宮頸がんを発症する可能性が最も高い患者を除外したとしても、私たちにできることには限界があります。既存の医療方法では、病変が CIN3 または子宮頸がんに進行する前に、この進行過程を抑制することはできません。医師ができることは、CIN3 病変または子宮頸がんに進行するのを待って、手術で取り除くことだけです。読者の中には、「手術は事前に行うことができるのか？」と疑問に思う人もいるかもしれません。しかし、手術は結局、トラウマを伴い、危険を伴います。病気の初期段階では、患者に明らかな症状がない場合、手術による外傷とリスクが利点を上回るため、手術の適応はありません。

将来、研究者が子宮頸がんの進行を早期に逆転させる方法を見つけることができれば、リスク層別化の実際的な意義は大幅に高まるでしょう。なお、本研究の対象は子宮頸がんと診断された女性患者に限定されます。将来的には、研究者は結論が依然として有効であるかどうかを確認するために、子宮頸部前癌病変を持つ患者をさらに調査する必要があるかもしれない。

それでも、この研究で特定されたシグナル伝達経路は、将来的には大きな応用の可能性を秘めている可能性があります。他の研究者は、この情報を利用して、転写 HPV 統合の発生を阻止したり、転写統合部位が癌を引き起こすのを阻止したりする薬を開発できる可能性があります。これは、HPV 関連がんの謎を解くための新たなパズルのピースとなります。

「CIN3前癌病変を持つ患者のほとんどは、生涯に子宮頸癌を発症することはありません。一部のCIN3病変が永久にCIN3のままであるのに対し、他の病変が癌に進行する理由はまだ解明されていません。この研究は、少なくとも私たちにその答えの可能性を与えてくれます。」

参考文献

[1] シェン・ケン他産婦人科、人民医学出版社、第3版、2015年8月

[2] 張建中ら皮膚科と性病学、人民医学出版社、第 1 版、2015 年 6 月

[3] ファン・J.（2023）。子宮頸がんにおけるサイレントおよび増殖性 HPV 統合のマルチオミクス特性評価。細胞ゲノミクス、3(1)、100211。

[4] 赤木 克己（2014）。ヒトの癌における HPV 統合のゲノム全体にわたる解析により、再発性の局所的なゲノム不安定性が明らかになりました。ゲノム研究、24(2)、185-199。

[5] バーマイスター、CA（2022）。子宮頸がんの治療：現在の課題と将来の展望。腫瘍ウイルス研究、13、200238。

[5] ロビツスキーD.（2023）。一部の HPV 感染が子宮頸がんのリスクを高める理由。 https://www.the-scientist.com/news-opinion/why-some-hpv-infections-carry-more-cervical-cancer-risk-70931

[6] https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/cervical-cancer

この記事は科学普及中国星空プロジェクトの支援を受けています

制作：中国科学技術協会科学普及部

制作：中国科学技術出版有限公司、北京中科星河文化メディア有限公司

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