2023年のノーベル生理学・医学賞が発表、COVID-19ワクチン関連

10月2日、中央ヨーロッパ時間11時45分（英国時間17時45分）、ノーベル賞委員会は、COVID-19と戦うための効果的なmRNAワクチンの開発につながったヌクレオシド塩基修飾の発見により、2023年のノーベル生理学・医学賞をカタリン・カリコとドリュー・ワイスマンに授与すると発表しました。

ドリュー・ワイスマン氏とカタリン・カリコ氏は、20年以上前にペンシルベニア大学で協力し、mRNAを潜在的な治療アプローチとして研究しました。 2005年、彼らは、mRNAを治療に使用できるように改変する方法を明らかにし、mRNAを体内に送り込んで正しい標的に到達させる効果的な戦略を開発した画期的な研究を発表しました。ピーター・カリスは、mRNA ワクチンの機能に不可欠なイオン化可能なカチオン脂質の開発で知られています。感染症を予防するために開発された mRNA ワクチンは、発見される前は、動物モデルにおいて防御免疫システム反応を効果的かつ安全に刺激しませんでした。 2005年の研究とその後の研究結果により、動物実験と人間実験が成功し、ファイザー/ビオンテックとモデルナの両社がペンシルベニア大学の技術を自社のワクチンに使用するライセンスを取得しました。ファイザー・ビオンテックのワクチンは世界126カ国で配備されており、そのうち71カ国がモデルナ社のワクチンを使用している（残念ながら中国本土は含まれていない）。

ノーベル賞公式サイトの以前のニュースによると、2023年には各ノーベル賞の賞金が100万スウェーデンクローナ増額され、1100万スウェーデンクローナ（約730万元）になるという。海外では、その理由は今年初めからスウェーデン・クローナが他の主要通貨に対して大幅に下落したためだと推測されている。ノーベル賞の賞金が増額されるのは今回が初めてではない。

以下は、昨年「Fanpu」に掲載されたmRNA（メッセージRNA）技術の紹介です。

ウイルスから学ぶ教訓

人間にとって、ウイルスは常にさまざまなレベルで敵の役割を果たしてきましたが、敵から学ぶことは人間が非常に得意とすることであり、ウイルスが敵である場合も同様です。

ウイルスが人体に侵入すると、人間の細胞を乗っ取って自分のために働き、必要な遺伝物質と外殻を作り出し、さらにウイルスを作り出すことができます。この戦術は巧妙かつ効果的です。細胞侵入者として、彼らは人間の細胞を利用して自らの力を急速に蓄積し、免疫システムへの攻撃を開始することができます。

このことを解明した後、科学者たちは、ウイルスが私たちの細胞をタンパク質処理工場に変えることができるのなら、なぜ人間は同じ戦略を使ってタンパク質を作ることができないのか、と考え始めました。

結局、私たちにもできるのです。この先見的なアイデアが提案された後、科学者たちは数十年にわたる研究を行い、新たなコロナの流行が起こったときについにこのアイデアを現実のものにすることに成功しました。ファイザー/ビオンテックのワクチンやその他の新型コロナワクチンは、このウイルスの特性を模倣しました。つまり、mRNAを使用して、免疫システムが認識できるタンパク質断片を生成するよう細胞に指示し、免疫システムが侵入者を認識して免疫を生成することを学習できるようにするのです。

この技術の急速な発展は、COVID-19パンデミックの恩恵を受けている。流行の急速な拡大によりワクチンの緊急需要が引き起こされ、新しいワクチンの開発が繰り返し加速されている。人々は、開発が早く、コストが低いという mRNA ワクチンの潜在的な利点を目の当たりにしてきました。カナダのブリティッシュコロンビア大学の生物学教授ピーター・カリスは、次のように述べている。「COVID-19ワクチンの急速な開発は、人類がいかに早く新薬を開発できるかを示しています。mRNAワクチンは誕生から使用されるまでわずか3か月しかかかりませんでした。」[1]

新型コロナウイルスワクチンは始まりに過ぎません。この方法を使って、兵士を徴兵するのと同じように、私たちの体を積極的に病気と戦うように動員することができれば、細菌感染症から自己免疫疾患、さらには克服が難しい遺伝病や癌に至るまで、あらゆる病気がこの武器の反撃から逃れることはできなくなるでしょう。カリス氏はこれを「薬の形態における革命であり、薬が信じられないほどの速さで開発され、テストされている」と表現した。まだ始まったばかりで、mRNAワクチンのような画期的な技術が登場したばかりですが、mRNA技術が人類の病気との戦いの状況を間違いなく変えると言っても過言ではありません。

近代以降、医学は進歩を遂げてきましたが、「画期的」と呼べる進歩はごくわずかで、mRNAワクチンもその一つといえるでしょう。なぜ科学者たちは mRNA 技術と関連治療法の可能性にそれほど興奮しているのでしょうか?これにはワクチンの歴史から始める必要があります。

生きたウイルスから取扱説明書まで

初期のワクチンは一般的に「生きた」ウイルスで構成されており、毒性が低くなるように突然変異していることが多く、野生のウイルスよりも危険性が低くなりましたが、それでも人体で免疫反応を引き起こすことができました。生ワクチンは非常に効果的で、私たちがよく知っている初期の天然痘ワクチンや狂犬病ワクチンのように、かつて人類を大規模な災害から救ったこともあります。

しかし、生ワクチンには欠点もあります。まず、ウイルスは生きた細胞でしか生成できないため、製造が非常に困難です。第二に、完全なウイルスの弱毒化バージョンは依然として脅威であり、免疫力が弱い人々に害を及ぼす可能性があります。最も重要なのは、生ワクチンの製造に使用されるウイルスは変異する可能性があり、それが二重に危険であるという点です。生弱毒化ポリオワクチンを経口投与した後と同様に、ウイルスは接種者の体内で逆突然変異を起こし、神経毒性を回復する可能性があり、その結果、排泄後にウイルスが拡散し、深刻な結果をもたらす可能性があります。

そのため、科学の進歩に伴い、現代のワクチンの多くは、初期に使用されていた「生きたウイルス」を放棄し、不活化ウイルスを使用してワクチンを製造し始めました。現在では、多くのサブユニットワクチンでは、完全なウイルス（死んでいるか生きているかに関係なく）を使用する必要さえありません。免疫効果を得るには、タンパク質や多糖類など、免疫系が認識できるウイルス断片を使用するだけでよい。しかし、タンパク質ベースの薬剤には生きた細胞で生産しなければならないという制限があるため、このようなワクチンの製造は依然として困難です。従来のワクチン開発は、初期試験用のワクチンの準備からその後の大規模生産まで、あらゆる段階で能力の問題に対処する必要があるため、これによって制約を受けています。ワクチン候補がうまく機能しない場合、生産ルートを調整することも困難です。

しかし、ほんの数十年前、生物学者はウイルスの増殖モードから学び、潜在的な近道に気づきました。それは、ウイルスまたはウイルスタンパク質の一部を体内に注入するのではなく、ウイルスタンパク質を作成するための遺伝子式を体に提供し、体が自らこれらの抗原を生成できるようにする方がよいというものでした。私たちの体は天然のタンパク質加工工場ですが、通常は特定のテンプレートに従って人体に必要なタンパク質のみを生成します。これらのタンパク質レシピは通常、私たちの細胞の核 DNA に永久に保存されます。細胞がタンパク質を作る必要がある場合、mRNA の形で RNA のコピーを作成します。これらの mRNA は細胞のタンパク質製造工場であるリボソームに指示を運び、このプロセスは mRNA が分解されてタンパク質の生成が停止するまで数時間または数日間継続されます。

mRNA技術の開発

1990 年、生物学者はマウスを使って、タンパク質をコードする DNA または mRNA を生きた細胞に加えると、マウスが大量のタンパク質を生成できることを実証しました。この発見は、タンパク質を生産するよりもDNAとRNAを研究室で生産する方がはるかに簡単であるため、非常に興味深いものでした[2]。この実験は「近道」の実現可能性を証明しています。免疫反応を引き起こすタンパク質に対応するmRNA配列を正確に分析できれば、非常に迅速にワクチンのプロトタイプを製造できます。さらに、このワクチンの製造プロセスは生物学的プロセスに依存する必要がないため、従来のワクチンに比べて生産速度が大幅に向上します。

しかし、理論と実践の間には常に距離があります。原理を理解したところで、この「近道」をどのように実践すればよいのでしょうか?科学者たちが最初に遭遇した障害は、外来RNAに対する体の防御力でした。多くのウイルスや寄生虫は、RNA を使って細胞を乗っ取り、増殖に必要な栄養素を生成するため、人体が反応しないということはまずあり得ません。私たちの血液、汗、涙には「RNase」と呼ばれる物質があり、これが細胞の外にある RNA を素早く分解します。たとえ外来RNAがこの防御線を突破して細胞に侵入したとしても、細胞からの一連の防御反応が引き起こされます。ブリティッシュコロンビア大学の生物工学の専門家であるアンナ・ブラックニー氏は、次のように述べています。「進化の過程で、人間の体はRNAウイルスを検出し、防御するためのさまざまな手段を学んできました。」[1]

ワクチンは人体で免疫反応を引き起こす必要があるのではないのかと疑問に思う人もいるかもしれません。実際、ワクチンは免疫システムに警報を鳴らし、ウイルスに対して行動を起こすよう促す必要がある。しかし、体内に取り込まれたRNAに対して体が強く反応し、目的のタンパク質を発現する前にRNAが破壊されてしまうと、ウイルスと戦うために必要な免疫反応を達成できなくなります。そのため、以前はほとんどの生物学者がmRNAワクチン技術に対して否定的な態度をとっており、DNAベースのワクチン開発に重点を置いた研究者が増えていました。しかし、これまでのところ、DNAワクチンの治験は期待外れに終わり、強力な免疫反応を誘発できるワクチンは見つかっていない。

後期の mRNA 技術の急速な発展は、2 つの重要なブレークスルーによるものでした。最初のものは2005年に、ペンシルバニア大学のカタリン・カリコとドリュー・ワイスマンが、細胞内での免疫検出を回避できるようにmRNAを化学的に改変することに成功したときでした。細胞の防御機構によって破壊されるmRNAの量が大幅に減少するため、タンパク質の生産量は約1,000倍に増加します[3]。

2つ目は、包装技術の進歩です。研究者らは、血液中のRNaseによる分解からmRNAを保護するために脂質ナノ粒子にmRNAを包み込み、細胞内に送達することに成功した[4]。このアプローチは大きな課題を克服しなければならなかった。RNAは負に帯電しているため、正に帯電した脂質にのみ結合するが、正に帯電した脂質は有毒であり、細胞を引き裂く傾向がある。科学者たちはこの問題を巧みに解決しました。彼らは、最初は正に帯電し、RNAをうまく包み込むことができる脂質を開発したのです。この脂質が体内に入ると、正電荷が失われ、毒性も失われます。数年にわたる段階的な改良を経て、2010年代にはパティシランと呼ばれる薬がこの重要な技術を使用し、人体に対する安全性が臨床試験で証明され、mRNAワクチンの急速な開発と使用への道が開かれました[5]。

これら 2 つの重要なブレークスルーの後、mRNA テクノロジーの展望は明確かつ刺激的なものになり始めました。 2013年3月、中国でH7N9型鳥インフルエンザが発生し、約100人が感染しました。ウイルスの遺伝子配列がオンラインに掲載されると、ノバルティスのチームはわずか8日間でmRNAワクチン候補をゼロから開発した。数週間以内に、候補ワクチンはマウスで良好な結果をもたらすことが示されました[6]。従来のワクチンの開発期間は1年以上かかるのに対し、mRNAワクチンの開発スピードは驚異的な歴史記録を打ち立てました。しかし、H7N9の流行はすぐに終息したため、この作業は継続されませんでした。それ以来、新技術の見通しと利益に関する大きな不確実性のため、大手製薬会社は追随を断念し、ビオンテックやモデルナなどの中小企業にその機会を残しました。

2020年に新型コロナウイルスが世界的に大流行する以前から、多くのmRNA療法の臨床試験が行われていた。これらの小規模な臨床試験は、免疫系を誘導して腫瘍内の変異タンパク質を標的にすることでがんを治療することに焦点を当てているが、人間への使用が承認された治療法はまだない。新型コロナウイルス感染症の世界的流行後、mRNA技術が重宝され、市場の切迫した需要により研究開発が大きく加速した。人々の期待は裏切られず、2020年8月、ファイザーとビオンテックが共同開発したワクチンBNT162b2が、FDAの完全な承認を受けた初のmRNAワクチンとなった。

流行中にmRNA技術の実現可能性が十分に実証された後、多くの投資家の支持を獲得しました。 「まるでゴールドラッシュだ」とカリス氏は語った。 「mRNA技術には明らかに多くの潜在的な応用分野があります。望むどんなタンパク質でも発現できます。」

低価格こそが王様

近年、技術の発展により、医薬品を取り巻く環境は変化しました。いくつかのタンパク質ベースの高分子医薬品が販売承認されています。従来の低分子医薬品よりも標的が絞られており、治療効果も優れています。これらの高分子薬のほとんどは、特定の病気と戦うために正確に設計された抗体です。抗体はタンパク質高分子の特別なクラスです。これらは、病気の原因となる侵入者（抗原など）に対して人間の免疫システムによって生成される防御タンパク質の一種です。科学者によって設計された抗体は、さまざまな目的に使用できます。よく挙げられる癌の治療に加えて、自己免疫疾患、さまざまな感染症、さらには厄介な片頭痛の治療にも役立ちます。

慎重に設計されたこれらの薬は一般的に非常に効果的ですが、製造が難しく時間がかかるため、信じられないほど高価になるという明らかな欠点もあります。長期にわたる定期的な抗体注射を必要とする患者にとっては、これは支払えない金額となるだろう。例えば、非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）と呼ばれる致命的な腎臓疾患は、エクリズマブと呼ばれる抗体薬で治療できますが、これは世界で最も高価な薬の一つであり、患者は年間約30万ポンド（約243万人民元）の費用を負担します[7]。

なぜそんなに高いのですか？おそらく、工場でタンパク質を作るのがいかに難しいかを理解すれば、このことも理解できるでしょう。タンパク質の機能は、アミノ酸の正確な配置だけでなく、それらが折り畳まれる三次元構造にも依存し、この折り畳みの各ステップは生きた細胞内でのみ発生することがわかっています。つまり、製造プロセスでは、この 3 次元構造を正確に生成する必要があるだけでなく、その後の精製、保管、輸送プロセス中に損傷から保護する必要があり、これらすべてのステップをそれぞれの異なるタンパク質に合わせてカスタマイズする必要があります。

それに比べて、mRNA の作成ははるかに簡単です。なぜなら、mRNA がエンコードする最も重要な情報 (塩基配列) は、生きた細胞を必要とせずに化学プロセスを使用して生成でき、同じ生成プロセスを使用して異なる mRNA を作成できるからです。 mRNA技術を利用して薬剤製造の工程を私たちの体内に移すことができれば、つまり、 mRNAの指示に従って私たちの体が必要なタンパク質を能動的に生成することができれば（mRNAワクチンのように）、同じ治療効果を生み出すために必要なコストは大幅に削減されます。これはタンパク質ベースの薬剤に比べて大きな利点であり、新しい治療法がより迅速かつ容易に登場するでしょう。理想的には、mRNA 薬剤であらゆる疾患を治療できるようになります。

しかし、実際の運用においては、mRNA医薬品とmRNAワクチンには違いがあります。前者は体内で直接大量の抗体を生成させるのに対し、後者はウイルスのmRNAを注入することで人体に抗体を生成させるというものです。ワクチンが効果を発揮するために必要なウイルスタンパク質はごくわずかで、外来タンパク質は炎症を引き起こす可能性があるため、ウイルスタンパク質の生成は、通常ワクチン注射が行われる上腕の筋肉など、体の小さな部分に限定されなければならない。人体に大量の抗体を生成させたい場合、大量のmRNAを血液中に注入する必要があります。それらはほぼすべて肝細胞に取り込まれ、特定のタンパク質（抗体）が生成され、血液中に放出されます。本質的には、このプロセスは肝臓をさまざまなタンパク質医薬品を生産するためのバイオリアクターに変えます[8]。

このアイデアは2017年まで検証されていませんでした。ペンシルバニア大学の微生物学教授であるノーバート・パーディは、マウスでこの概念が可能であることを実証しました[9]。これは、このタイプの mRNA 療法がまだ初期段階にあることも意味します。 mRNA 療法の開発を積極的に進めている多くの企業の中で、Moderna 社は非常に進んでいます。同社は2019年に、人体内で抗体を直接コード化できるmRNAの良好な実験結果を初めて報告した。この治療法はチクングニアウイルスに対する抗体を直接コードします[10]。

mRNA 技術は抗体の製造だけでなく、さまざまな他のタンパク質の製造にも使用できると予想されます。 2021年8月、モデルナは、自己免疫疾患の治療用と欠陥のある酵素を置き換えることで遺伝性疾患を治療するための、2つのシグナル伝達タンパク質を同時にコードできる新しいタイプのmRNAの実験を開始しました。このような試験が成功すれば、mRNA 技術に基づく治療法の数が爆発的に増加する可能性があります。これは患者にとって大きな恩恵となるでしょう。薬の価格が（タンパク質薬に比べて）安くなるだけでなく、必要な投与量も直接タンパク質を注射する場合よりも少なくなるからです。さらに、mRNA を 1 回投与すると、数日間にわたってタンパク質を生成し続けることができ、mRNA を人工的に改変してより長く機能させることもできます。

抗体を直接注入する場合と比較して、mRNA を使用した抗体の生成には若干の遅延があります。かつて一部の科学者はmRNA療法における遅延の可能性を懸念していたが、この研究では、中毒などの緊急治療が必要な状況でも、こうしたわずかな遅延は問題にならない可能性があることが判明した。例えば、マウスを対象とした最近の研究では、致死量のボツリヌス毒素にさらされた場合、mRNAを注入することは抗体を直接注入するのと同じくらい効果的であることがわかりました[11]。

将来は有望だ

問題が一つずつ解決され、mRNA療法は一歩ずつ現実のものとなりつつあります。解決すべき最も緊急の問題は標的化の問題です。脳や骨髄などの特定の臓器や組織に薬剤を送達する方法が見つかれば、mRNA技術の利用範囲は広がります。

現時点では、既存のレベルの薬物送達はすでに使用可能かつ十分であり、たとえば、Moderna 社の AZD8601 はすでにヒトに対する臨床試験が行われています。治らない傷や心臓発作で損傷した組織における血管の成長を刺激することができます。しかし、多くの遺伝性疾患は特定の組織における機能タンパク質の欠乏によって引き起こされるため、肝臓組織に直接注入しない限り、mRNAを肝臓以外の部位に送達することは困難です。

これに対して、科学者たちはいくつかの解決策を提案しました。 1 つの戦略は、特定の細胞タイプを標的とすることが知られているウイルスの空の殻に mRNA を入れ、そのウイルスをベクターとして使用して mRNA を特定の組織に送達することです。しかし、免疫システムは記憶を持っており、以前に出現したウイルスを攻撃するため、この方法は一度使用しても再度使用することはできません。 2021年8月、ある研究チームが、キャリアとして機能しうるヒトタンパク質をベースにした殻の作成に成功したと報告しており、この問題が解決されると期待されている[12]。しかし、ブラックニー氏は「これは実行可能な戦略だが、まだ改善しテストすべき点がたくさんある」と考えている。

mRNA 技術を使用して癌と闘うことは、「癌ワクチン」と呼ばれる治療法を通じて実現されます。がんワクチンの全体的な考え方は、人の免疫システムが腫瘍細胞と正常細胞を正確に区別できるようにし、腫瘍抗原をさまざまな形（核酸、タンパク質ペプチドなど）で患者の体内に導入して腫瘍細胞を排除することにより、患者自身の免疫システム反応を刺激することです。腫瘍細胞の変異はがん患者ごとに異なるため、がんワクチンは一般的にカスタマイズされ、個々の腫瘍細胞の遺伝子配列を解析して標的（通常は腫瘍細胞に現れる変異タンパク質）を特定する必要があります。 mRNA 技術を使用して癌ワクチンをカスタマイズする主な利点は、これらのターゲットが特定されると、癌ワクチンを迅速かつ比較的安価に製造でき、ワクチンの価格も下がる可能性があることです。

しかし、がんワクチンの難しさは技術ではなく、腫瘍細胞の特性を理解することにあります。ノースカロライナ州デューク大学のスミタ・ネア氏は、腫瘍特異的な標的を見つけることは非常に困難であり、腫瘍細胞は非常に狡猾で、その表面のタンパク質が正常細胞のものと非常に類似しているため、免疫システムによる検出が困難であるため、体に腫瘍細胞を積極的に攻撃させることも容易ではないと考えています。がんワクチンの開発は感染症ワクチンの開発よりもはるかに困難です。この仕事は期待する価値があるが、非常に難しい。

統計によると、現在世界中で第 II 相臨床試験が行われている癌の mRNA 療法は 6 つあり、そのうち 4 つはパーソナライズされたワクチンです。 2021年には、合計71件のmRNAワクチン試験の実施が承認されましたが、2018年にはわずか2件でした。実験の大部分は依然として感染症を対象としていますが、人々は依然としてmRNA療法に大きな期待を寄せています。

mRNAワクチンと関連治療法が大きな可能性を秘めていることは間違いありませんが、依然として慎重さを保つ必要があります。チクングニアウイルス抗体実験は、現在までにヒトで治療用タンパク質を生成する唯一の実験であり、その完全な結果はまだ公表されていないため、この方法が安全かつ効果的であるかどうかはわかりません。毒性の可能性については引き続き細心の注意を払い、後ほど毒性試験関連の実験を実施する必要があります。

他の関連する動物実験、特に非ヒト霊長類の実験の結果は肯定的で、mRNA 療法の驚くべき可能性を示しています。今後の道のりは困難ではありますが、前述の標的設定や保管の問題（既存のmRNAワクチンは冷凍保存する必要がある）などの残りの困難を克服できれば、ウイルスから学んだこの戦略をほぼあらゆる病気の治療に応用することができます。

ある意味、mRNA ワクチンや治療法には実際のところそれほど革命的な点はありません。なぜなら、最終的に効果を発揮するのはタンパク質だからです。従来の治療法ではこれらのタンパク質を直接人体へ送り込むのに対し、mRNAワクチンでは人体の天然のタンパク質製造工場を利用して指示を送り、同じ結果を達成します。しかし、研究開発、生産、テストのコストとスピードの点では、mRNA テクノロジーは完全に革新的であり、絶対的な利点があります。今回のCOVID-19パンデミックでは、mRNAワクチンが初めて導入されてから1年も経たないうちに何十万人もの命を救いました。したがって、mRNAワクチンとそれに続くさまざまな治療法は医療革命であると言っても過言ではありません。その未来、そして人類の未来は、希望に満ちています。

参考文献

[1] Le Page M. 医学の未来が開かれる。新しい科学。 2021年; 251(3356):38–42. 10.1016/S0262-4079(21)01851-0 PMID:34690400

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[6] ヘケレ A、ベルトレ S、アーチャー J、ギブソン DG、パラディーノ G、ブリトー LA、オッテン GR、ブラッツォーリ M、ブッカート S、ボンチー A、カシーニ D、マイオーネ D、Qi ZQ、ギル JE、カイアッツァ NC、ウラノ J、ハビー B、ガオ GF、シュー Y、デ グレゴリオ E、マンドル CW、メイソン PW、セッテンブレ EC、ウルマー JB、クレイグ ヴェンター J、ドーミッツァー PR、ラプオリ R、ゲオール AJ。急速に製造されたH7N9インフルエンザに対するSAM(®)ワクチンはマウスにおいて免疫原性を示します。緊急微生物感染。 2013年8月;2(8):e52.出典：10.1038/emi.2013.54. Epub 2013年8月14日. PMID: 26038486; PMCID: PMC3821287。

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[11] Schlake T、Thran M、Fiedler K、Heidenreich R、Petsch B、Fotin-Mleczek M. mRNA: 抗体治療への新たな道?モルテル。 2019年4月10日;27(4):773-784.出典：10.1016/j.ymthe.2019.03.002. Epub 2019年3月6日。PMID: 30885573; PMCID: PMC6453519。

[12]https://www.newscientist.com/article/2287676-delivering-mrna-inside-a-human-protein-could-help-treat-many-diseases/

企画・制作

出典: ファンプ

原題：「2023年のノーベル生物医学賞は、ウイルスと戦うだけでなく、医療革命への希望の扉を開くmRNA技術に授与されました。」

編集：王旺

編集者：イヌオ