90年代以降の世代が教科書を書き換える！人間の脳タンパク質の機能に関する新たな理解

メールボックスに届いた拒否通知を見て、孫超は数秒間唖然とした。これはサイエンスからの拒否通知です。添付文書では、3人の査読者が一致して「これは素晴らしい研究であり、出版後に広範囲にわたる影響を及ぼすことが予測される」と称賛した。しかし、編集部は査読者の意見を採用せず、論文の掲載を拒否すべきであると結論付けた。まったく正反対の態度に直面した孫超氏のチームは、雑誌編集部に修正の機会を求める2通目のメールを書いた。今回、編集部も賛同してくれました。一度の修正と一度の査読を経て、却下されていたこの研究は今年5月に「奇跡的なスピード」で出版に成功した。 32歳の孫超氏がサイエンス誌に第一著者として論文を発表するのは今回が初めてだ。 「論文を提出する際に、もう一つ質問してみると、転機が訪れるかもしれません。」現在、デンマークのオーフス大学トランスレーショナル神経科学研究所の独立主任研究員である孫超氏は、感極まってこう語った。

孫超が筆頭著者としてサイエンス誌に論文を発表

「教科書を書き換える」発見

『サイエンス』誌に掲載されたこの研究は、ドイツの有名な「ノーベル賞工場」マックス・プランク研究所（MPI）の脳研究所によるものです。脳は人間の神経系の中で最も発達した部分であり、最も複雑で洗練された器官でもあります。孫超氏の研究対象は、脳のオペレーティングシステムの中で最も目立たない「掃除兵」であるプロテアソームです。人間の脳には100兆個以上のシナプスがあります。これらのシナプス接続は神経回路を定義し、生涯にわたって情報を保存します。しかし、シナプス内の主要な機能分子であるタンパク質の平均的な「保存期間」はわずか 1 週間です。 「掃除兵」プロテアソームは、古くなったタンパク質の「ゴミ処理」を担っています。プロテアソームは、19S と 20S の 2 つの複合体で構成され、対になって同時に機能すると一般に考えられています。前者は「コマンド」の役割を担い、古いタンパク質を認識します。後者は古いタンパク質の「実行」と分解を担っています。しかし、孫超氏がポスドク時代に働いていたマックス・プランク研究所のチームは、2つのプロテアソーム成分が脳のシナプス内で1対1で対応しておらず、19S調節複合体は20S調節複合体の2倍の数があり、19S調節複合体の70%が自由な独立した状態にあることを発見した。重要なのは、遊離 19S 調節複合体が、神経伝達物質の放出と検出に関与するタンパク質を含む多くのシナプスタンパク質と相互作用し、それによってシナプスにおける情報の伝達と保存を調節しているように見えることです。これは、複雑なタンパク質機構が細胞内のニーズに適応し、代替機能を担うために「月光」を発している可能性があることを意味します。この研究はシナプスタンパク質の機能に関する理解を新たな次元から更新し、パーキンソン病やアルツハイマー病などシナプス機能不全によって引き起こされる神経疾患の治療にさらに役立つものとなるでしょう。これは教科書を書き換える発見だといえる。 「私たちは自分たちの仕事にとても自信を持っていたので、不採用通知を受け取ったときは、がっかりするよりも困惑しました。」孫超氏は、おそらく査読者のコメント通り、この研究は予見可能な広範囲にわたる影響を及ぼすため、実験を完了する時間が十分になかったため、サイエンス編集部は直接原稿を却下したのではないかと推測した。寄稿者として、孫超氏は自分とトップジャーナルの間に当然ある不平等をよく理解している。同氏は次のように語った。「ネイチャーやサイエンスのようなトップジャーナルにとって、うっかり論文を見逃しても大きな損失にはなりません。しかし、寄稿者にとっては、それは獲得するために戦わなければならない重要な機会なのです。」

釘を打つための適切なハンマーを見つける

孫超氏は、生物学分野の研究における最大の難しさは「ハンマー」と「釘」の両方を持つこと、つまり方法と問題の適応であると述べた。彼は次のような例え話をした。「方法論的研究を行う科学者は、ハンマーを持っていてもどの釘を打てばよいか分からないようなものだ。生物学的研究を行う科学者は、釘を見つけてもどのハンマーを使えばよいか分からないようなものだ。」 『サイエンス』誌に掲載されたこの最新の研究を例にとると、プロテアソームの「アルバイト」現象に関する研究はこれまでほとんど行われてこなかった。その理由は、これらの「掃除兵」は従来の方法では観察するには小さすぎるからです。ほぼ無限の拡大を実現できる観察技術があれば、脳内には数百億の神経細胞があり、各神経細胞には数百のシナプスがあり、各シナプスには数百から数千のタンパク質があり、これらのタンパク質の間を「掃除兵」の19Sプロテアソームと20Sプロテアソームが行き来していることがはっきりとわかります。

この魔法のような技術は、まさに孫超氏がこの研究で使用した「ハンマー」、つまり DNA-PAINT イメージング技術です。マックス・プランク生化学研究所によって開発されたこの技術は、超解像蛍光顕微鏡の拡張版です。従来の蛍光分子を介してタンパク質を識別する代わりに、タンパク質の DNA 配列を直接ラベル付けして、ナノメートル解像度の高忠実度画像を取得します。 2014年、超解像蛍光顕微鏡がノーベル化学賞を受賞しました。その年の授賞式で、当時ノーベル化学賞委員会の委員長だったスヴェン・リディン氏は、この画期的な発見を皆に説明するために、自らの髪の毛を一本抜き取った。人間の髪の毛の直径は約 100 ミクロンで、従来の光学顕微鏡で簡単に見ることができます。しかし、細菌の直径はわずか200ナノメートル程度であり、従来の光学顕微鏡の限界を超えています。マックス・プランク研究所のシュテファン・W・ヘル教授ら3人の科学者が開発した超解像蛍光顕微鏡技術は、従来の光学顕微鏡の限界を打ち破り、ミクロの世界の観察をナノ時代へと導きました。

「研究の技術的ハードルが比較的高ければ、先取りされるリスクは比較的低くなるだろう」と孫超氏は結論付けた。彼のチームが DNA-PAINT イメージング技術に初めて触れてから、観察結果を Science 誌に発表するまでに 9 年かかりました。生物学者の「爪」と方法論者の「ハンマー」が力を合わせれば、効率性は高まるでしょうか?これは理論的には真実ですが、実際にはそのような協力を実現するのは困難です。孫超氏は次のように説明した。「仕事の分野が異なれば関心事も異なり、方法論者と生物学者の共通の関心に合う研究課題を見つけるのは難しい。」 「生物学者にとって、興味のある研究上の問題を見つけ、それを解決するための適切な方法を見つけることの方が重要です。」この研究の責任著者であり、マックス・プランク脳研究所の創設者兼所長であるエリン・シューマン氏の見解では、「ハンマーを作るのに適切な釘を見つける」という論理は生物学者により適しているという。今年3月、エリンさんは神経科学界のノーベル賞として知られるブレイン・プライズを受賞した。これはこの分野で最高の栄誉の一つでもある。長年の関心を集めてきた疑問に応えて、Erin Schuman の研究室は、ニューロンやその他の細胞で新しく合成されたタンパク質のラベル付け、精製、識別、視覚化を可能にする新しいツール、BONCAT および FUNCAT テクノロジーを開発しました。 「現時点ではこの方法を理解できないかもしれませんが、問題を解決できるようになるまで、この方法を学び、習得し、適切なヘルパーを見つける必要があります。」エリン氏はさらに、「さらに重要なのは、既存のテクノロジーによって問題に対する想像力が制限されないようにすることです」と付け加えました。

新たな始まりに乾杯

「乾杯！祝うために、ついに論文を提出しました。」提出するたびに、エリン・シューマン所長は自費で研究室のメンバーに飲み物をご馳走してくれた。これはマックス・プランク脳研究所の伝統となっている。エリンは強いお酒が大好きです。研究中に緊張した神経をリラックスさせるには、40～50度のテキーラを一杯飲むだけで十分です。前回の記事が公開されたとき、エリンは祝うためにチームをフランクフルトの四川料理レストランに連れて行きました。レストランには強い酒がなかったので、代わりにビールを使わなければなりませんでした。昨年8月、孫超氏のチームはサイエンス誌に論文を提出した。祝杯を挙げた瞬間、孫超は別れの予感を覚えた。これはマックス・プランク研究所での最後の研究であり、論文を提出することは5年間のポスドク研究の旅が終わろうとしていることを意味していた。

今年3月、孫超氏はデンマークのオーフス大学でPI段階を正式に開始しました。 「運転免許を取得して、自分で運転を始めるようなものです。」働き始めた当初、孫超さんは新しい環境に慣れ、研究室を立ち上げるのに忙しかった。彼はかなり長い間、実験をしたりデータを扱ったりすることができませんでした。彼は笑いながら「まったく違う仕事をしているような気がした」と語った。孫超氏が勤務するオーフス大学のトランスレーショナル神経科学研究所は、神経科学研究の長い歴史を持っています。 1997年、オーフス大学の生化学者イェンス・クリスチャン・スコウは「ナトリウムポンプ」の最初の発見によりノーベル化学賞を受賞した。孫超氏にとって、オーフス大学のもう一つの魅力はその豊富な資金力だ。生物学研究では、機器や装置に対する要件が非常に高くなります。 Abbelight SAFe 360​​超解像蛍光顕微鏡の価値は400万人民元。トランスレーショナルニューロサイエンス研究所では、孫超氏は1,000万人民元を超える創業資金を持っていたため、人材の採用に問題はなかった。パートナーを募集する際、孫超氏は研究者の自主性を最も重視しています。「私は研究室に自由な科学研究の雰囲気を作りたいと思っています。チームメンバーが自主的に興味のある研究課題を見つけ、時間とエネルギーの配分を自主的に調整できるような環境です。また、私の研究室で働く中国の博士号取得者やポスドク学生も大歓迎です。」この概念は、マックス・プランク研究所が支持する「ハルナック原理」と一致しています。この原理は、マックス・プランク研究所の前身であるカイザー・ヴィルヘルム協会の初代会長アドルフ・フォン・ハルナックによって提唱され、100年以上にわたって成功裏に適用されてきました。その中核は人間中心であり、優秀な候補者が研究対象を自主的に選択し、研究リソースを自由に利用できるようにしています。現在、孫超氏の新しい研究室は徐々に軌道に乗り始めている。この32歳の若きPIも科学研究の新たな段階に突入した。 「別れは新たな始まりを意味する」と彼はかつてソーシャルメディアでエリオットの詩を引用した。「我々は探求を続け、その探求の終わりに、出発した場所に到達するだろう。」