アルツハイマー病は予測できるのでしょうか？アルツハイマー病の原因に関する新たな証拠と示唆

アルツハイマー病の原因に関する新たな証拠と示唆

----人間の微生物生態系、食生活、ライフスタイルの不均衡はすべてアルツハイマー病に関連している

著者: シャオ・ヨンリャン

中国栄養学会科学普及専門家チームメンバー、甘粛省健康講演専門家、蘭州大学公衆衛生学院元非常勤教授、大学院講師など。

【アルツハイマー病は世界中の科学者にとって頭痛の種ですか？】 2017年の春節酉年が過ぎてから、この疑問が頭に浮かびました。その理由は非常に単純です。昔の同級生、昔の戦友、村の仲間たちからアルツハイマー病について尋ねられることがどんどん増えてきました。そこで私は情報を調べたりメモを取ったりし始めましたが、これがアルツハイマー病予防の始まりと言えるでしょう。 「アルツハイマー病の原因に関する新たな証拠とヒント」を皆さんと共有したいと思います。 ]

1. 世界中の科学者に頭痛とため息をもたらす病気 - 老人性痴呆症（アルツハイマー病） 。

世界人口の高齢化が進むにつれ、アルツハイマー病は世界中の科学者にとって頭痛の種となり、ため息をつく病気となっている。この病気は1906年にドイツの医師アロイス・アルツハイマーによって発見され、彼の名にちなんでアルツハイマー病（AD）と名付けられました。 AD の臨床症状には、記憶喪失、持続的な認知機能低下、運動障害などがあり、一連の精神症状を伴います。非常に頑固で治療が難しいです。今のところ、この病気を治す効果的な方法は見つかっていない。障害率や死亡率は非常に高く、患者数は年々増加しています。心臓血管疾患、腫瘍、脳卒中に次いで、第4位の死因となっている。現在の研究や医療レベルでは、この病気を予防したり、治療したり、あるいは症状の悪化を遅らせたりする方法はなく、社会や家族に大きな負担をもたらしています。高齢者の生活の質や健康を脅かす病気であり、深刻な社会問題となっています。

AD は中枢神経系の持続的な退行性知的障害疾患です。 65歳以上の人におけるADの発症率は、年間0.5％の割合で着実に増加しており、85歳以上の人では年間8％の割合で増加しています。データによれば、65歳以上の人の有病率は約5％、85歳以上の人の有病率は約20％です。女性の有病率は男性の約3倍です。一般的に、罹患率は5歳ごとに2倍になると考えられています。初期段階では短期記憶の喪失から始まり、徐々に脳神経細胞の機能の喪失、記憶、判断力、方向感覚、注意力、言語能力の障害へと進行します。患者は自分自身の世話ができなくなり、行動や性格が変化して、社会的、職業的、生活上の機能に深刻な影響を及ぼします。 AD患者の大多数は診断されず、長期にわたる効果的な専門的なケアや治療を受けることができないため、ほとんどの患者は5〜10年以内に死亡します。国際アルツハイマー病協会（ADインターナショナル）の2016年年次報告書によると、ADは中高年によく見られる神経変性疾患です。現在、4,700万人以上がADに苦しんでおり、その数は2050年までに1億3,100万人に達すると予想されています。また、大きな経済的影響ももたらしています。 ADは患者に苦痛をもたらすだけでなく、家族や社会に大きな心理的、経済的負担をかけます。これは間違いなく、1兆ドル以上の治療費と介護費を投資する必要があることを意味します。

私の国におけるADの発生率は西洋諸国よりも低いと、ほとんどの人が誤解しています。主な理由は、記憶喪失は病気ではなく人間の老化現象の一部であると人々が常に信じており、治療のために病院に行くことがほとんどないことです。わが国における大規模なAD調査では、その発症率は欧米先進国と同程度であり、ADの発症率はVD（血管性認知症）よりも有意に高いことが示されました。

ADの原因は非常に複雑です。現在、遺伝的要因、後天的な環境の影響や誘発など、ADを引き起こす要因は100以上あると考えられていますが、その発症機序はまだ十分には解明されていません。アルツハイマー病は原因によって大きく5つのカテゴリーに分けられます。 ① アルツハイマー病、レビー小体型認知症、パーキンソン病型認知症、前頭側頭型認知症などの変性認知症。 ② 血管性認知症（VD） ③ 代謝異常性認知症④ 神経梅毒、エイズ、プリオン病などの感染症関連認知症⑤ 物質誘発性認知症等老年性認知症患者の約80％はADとVDに属します。

研究が進むにつれて、これら 5 種類の AD の原因はすべて、脳神経組織の病理学的変化、すなわち、β アミロイドタンパク質の沈着によって形成される細胞外老人斑と、異常な TDP-43 およびタウタンパク質の過剰リン酸化によって形成される神経細胞内の神経原線維変化の結果を示していることがわかっています。これら 3 つのタンパク質と、グリア増殖の変化を伴うニューロンの喪失が AD において重要な役割を果たしており、AD の主な病理学的診断特徴であることが確認されています。しかし、TDP-43、アミロイドプラーク、タウタンパク質のミスフォールディングにおける病理学的変化の原因はどこにあるのでしょうか?

2. アルツハイマー病の原因に関する新たな証拠

ヒント: アルツハイマー病の症状は腸内細菌叢を通じて健康な若い生物に伝染する可能性があります。つまり、アルツハイマー病患者の腸内細菌叢は健康な人々に伝染する可能性があります。人間の微生物学的不均衡は、AD の診断と治療の重要な指標として使用できます。

アルツハイマー病の研究と治療の分野で新たな証拠が発見され、人間の微小生態学的不均衡がアルツハイマー病の診断と治療の重要な指標となり得ることが示唆されました (Journal of Alzheimer's Disease、2016-03-08)。最近（2023年10月18日）、『Brain』誌に掲載された「アルツハイマー病患者の微生物叢が認知機能と海馬神経新生の障害を引き起こす」と題する論文では、アルツハイマー病における腸内微生物叢の因果関係が初めて確認され、アルツハイマー病の症状が腸内微生物叢を通じて健康な若い生物に伝染する可能性があることが示されました。微生態学的不均衡は直接的な栄養の不均衡と関連しています。病原微生物感染につながる微小生態学的不均衡は、これまで見過ごされてきた重要な連鎖因子であり、AD治療への新たな道を開いた。

不均衡な食事と栄養が微生物学的不均衡につながることが、AD の病因の 1 つである可能性があります。腸内細菌叢のゲノムと関連する生化学反応は、代謝、免疫、発達、行動など宿主の健康に影響を及ぼし、細菌叢の不均衡は関連する疾患につながります。宿主と細菌叢との相互作用は細菌叢が分泌する代謝産物を通じて行われ、その代謝産物は宿主の生理機能に大きな影響を与えます。免疫システムは腸内微小環境における細菌叢の代謝状態と定着状態を常に監視しています。細菌叢の代謝物は宿主の免疫系に重要な調節効果をもたらします。研究者らは、さまざまな研究結果に基づいて、食事中の栄養の不均衡が微小生態学的不均衡とADにつながるという関連証拠を次のようにまとめました。

2.1 食事やライフスタイルとアルツハイマー病の関係に関する証拠

2.1.1 腸内細菌叢はミクログリアの成長に影響を与える

ヒント: 脳の健康にとってバランスの取れた食事が重要です。

多くの研究により、脳のミクログリアがパーキンソン病やアルツハイマー病などの疾患に重要な役割を果たしていることが示されています。 2017年1月のNature Neuroscience誌の報告によると、ミクログリアは損傷した脳組織を修復する特別な機能を持ち、「脳の医者」として知られている。ドイツのフライブルク大学の研究者らは、実験用マウスの腸内細菌が脳内のミクログリア細胞の成熟過程と機能を制御できることを初めて発見した。

2.1.2 便秘はADを引き起こす可能性があります。

ヒント: これらの毒素が体内に長期にわたって蓄積されることは、AD の隠れた危険です。

長期にわたる慢性便秘を抱える高齢者は、ADを発症するリスクが高くなります。調査によると、便秘の可能性が高まり、知能テストのスコアが低下することが分かりました。 AD 患者における便秘の確率は、一般高齢者の 1.5 倍高くなります。私の国では、住民 100 人中約 6 人が頻繁な便秘に悩まされており、60 歳以上の人ではこの割合は 10% に上昇します。

腸内細菌がタンパク質を分解した後に生成される毒素の多くは血液循環に入ります。体内に蓄積された毒素が肝臓の解毒能力を超えると、毒素は脳に入り込み、中枢神経系にダメージを与え、最終的には高齢者の知能低下やアルツハイマー病の原因にもなります。

特に中高年者にとって、長期にわたる慢性便秘は軽視してはいけません。肉を食べれば食べるほど、便が臭くなるという経験は、誰でも一度はあるでしょう。原因はタンパク質の過剰摂取です。人体で消化できないタンパク質は腸内の大腸菌によって分解され、3-メチルインドール（スカトール）やインドール、硫化水素、アミンなどが生成されます。これらの物質が悪臭便の原因となります。これらの物質は総称して糞便毒素と呼ばれます。

2.1.3 慢性疾患や不健康な生活習慣がADを引き起こす可能性があります。

ヒント: 糖尿病、高コレステロール、喫煙は AD の発症率を高める可能性があります。地中海式ダイエット、葉酸の摂取、アルコール摂取量の削減、脳と体の健康維持は、ADのリスクを軽減するのに役立ちます。

国立衛生研究所の研究では、糖尿病、高コレステロール、喫煙がアルツハイマー病の発症率を高める可能性があることが示されました。地中海式の食事、葉酸の摂取、アルコール摂取の削減、脳と体の健康維持は、ADのリスクを軽減するのに役立つようです。しかし、決定的な答えを出すには証拠が不十分です。

2.1.4 運動は軽度認知障害（MCI）とアルツハイマー病のリスクを50％低減できる

ヒント: 定期的に運動する人は、脳内の Aβ 沈着が少なくなります。

MCI患者に対する運動介入に関する最近のRCT（ランダム化比較試験）（Scolosser 2015）では、認知スコアが改善しただけでなく、sMRI（構造画像）、fMRI（機能画像）、脳脊髄液バイオマーカーなどの指標も改善したことがわかりました。また、体内の保護遺伝子の翻訳発現を高め、糖尿病、睡眠障害、うつ病などの危険因子によって引き起こされる認知機能の損傷を修正することもできます。

別の疫学研究では、有酸素運動を6か月以上継続すると、脳の海馬の容積が大幅に増加し、記憶機能が向上することが示されました。 AD関連のCSFバイオマーカーは座りがちな生活習慣と関連しており、C-PIB PETイメージングではAβ沈着が少ないことが示されました。多数の動物実験により、運動は神経活動の増加、脳栄養因子（BDNFなど）の放出の促進、損傷した脳血管の修復、ストレス/炎症反応の軽減、Aβ沈着の軽減など、複数のメカニズムを通じて脳と認知機能を保護することが明らかになっています。

2.2 人間のミクロ生態学的不均衡と老人性痴呆症の証拠

ヒント: 研究が進むにつれて、人間の「細菌器官」、つまり人間の微小生態系の存在と機能的重要性が認識されるようになりました。微生態系の研究は、人間の健康、長寿、病気の予防と治療のための新たな道を切り開きました。

1991年、科学者はADで死亡した人々の脳内で初めて単純ヘルペスウイルス1型（HSV1）を発見し、ヒトのマイクロバイオームとADの関係に関する研究への扉を開きました。
微生物生態学的不均衡によって引き起こされる病原微生物感染は、AD の発症要因の 1 つである可能性があります。現在、HSV1 感染と AD の相関関係を分析した文献報告は 100 件以上あります。また、アルツハイマー病患者の脳サンプルには、クラミジア・ニューモニエ、ヘリコバクター・ピロリ、大腸菌、サルモネラ菌、赤痢菌などのグラム陰性細菌抗原の含有量が多いこともわかっています。動物実験では、細菌性 LPS が虚血/低酸素状態と組み合わさるとベータアミロイドが増加し、アミロイドプラークに似た凝集体が生成されることが示されています。現在のさまざまな研究結果に基づいて、微小生態学的不均衡と AD の間の関連する証拠は次のように要約されます。

2.2.1 微小生態学的不均衡とADの関係に関する証拠

2.2.1.1 HSV1などのいくつかの病原体はAD患者の脳内に存在します。 HSV1 ウイルスまたは細菌に感染すると、マウスまたは細胞は、β アミロイドタンパク質の沈着とタウタンパク質の折り畳みという典型的な病理学的特徴を示しました。 β-アミロイド前駆体タンパク質 (AβPP) は HSV1 と直接相互作用します。抗ウイルス薬は、試験管内実験において HSV1 が異常な Aβ および Tau タンパク質の形成を引き起こすのを防ぐことができます。血清検査の結果によると、HSV 感染は AD ウイルスの悪化と関連しています。

2.2.1.2 ADの初期症状の1つは嗅覚障害です。嗅神経は嗅内皮質の外側に位置し、AD 脳でニューロンの喪失が最初に起こる領域です。この研究では、この領域がHSV1やその他のウイルスが脳に侵入して感染し始め、嗅覚障害を引き起こす最初の場所である可能性があると推測している。

2.2.1.3 アルツハイマー病の特徴として、炎症反応が常に存在します。エイズやヘルペスなどのウイルスに感染した人間の脳は、ADと同様の病理学的特徴を示すことがわかっています。研究により、臨床梅毒症例では、病理学的特徴がヘリコバクター・ピロリと梅毒に関連していることが確認されています。

2.2.1.4 AD 対照群と比較して、AD脳内のリポ多糖類（LPS）および大腸菌K99鞭毛抗原タンパク質のレベルは高かった。動物実験では、細菌性 LPS が虚血/低酸素状態と組み合わさるとベータアミロイドが増加し、アミロイドプラークに似た凝集体が生成されることが示されています。

2.2.1.5 ほとんどの高齢者の脳内にはウイルスやその他の微生物が潜んでいます。大半は休眠状態のままですが、ストレスや免疫抑制などの条件が増加すると「目覚める」可能性があります。

2.2.1.6 単純ヘルペス脳炎 (HSE) は、記憶、認知、感情などの機能を制御する脳の領域に損傷を引き起こします。これはアルツハイマー病の症状に似ています。

2.2.1.7 免疫機能に関与するAPOE遺伝子はADと関連していることが確認されている。ゲノムワイド関連研究では、ウイルス受容体遺伝子を含む他の免疫系構成要素が、AD 病原性因子へとさらに発展する可能性があることが示されています。

2.2.1.8 霊長類やマウスなどのモデル動物においてアルツハイマー病の伝染の事例が見つかっている。

多くの研究があるものの、微生物学的不均衡がADを引き起こすことを証明するにはまだ不十分であり、ADが微生物を介して伝染するという主張も説得力に欠けています。著者は、ミクロ生態学の不均衡によって引き起こされた一連の感染問題により、ミクロ生態学と感染の関係についての理論的理解に対する需要が高まったと考えています。微生物は血液を通じて脳に侵入した後、潜伏状態のままになります。免疫やストレスなどの内部および外部の環境によって活性化されると、脳細胞に直接損傷を与えたり、二次的な炎症反応を引き起こしたりして、神経細胞の変性や死につながります。微生物学的不均衡によって引き起こされる感染症は、臨床現場では非常によく見られます。感染症、慢性疾患、抗生物質の使用、化学療法、臓器移植、介入療法、その他の高度な医療方法により、腸内微生物生態系のバランスが崩れる可能性があります。たとえば、抗生物質は病原菌を殺す一方で、腸内細菌の移行を引き起こす可能性のある有益な細菌も殺してしまう可能性があります。重症の場合、腸管感染症が発生し、腸内微生物生態系の不均衡につながる可能性があります。微生物感染とADの相関関係についてさらなる研究が行われることが期待されます。

3. 老年性認知症の予防、介入、治療

3.1 アルツハイマー病の予防と治療 悪いニュース

ヒント: 治療効果のある抗 AD 薬の探索は、現在の医薬品開発におけるホットな話題となっています。

近年、神経生理学、生化学、薬理学の基礎研究が深まり続け、AD治療薬の研究開発は段階的に進展していますが、その多くは依然として前臨床研究に集中しています。ファイザー社のラトレピルジンやイーライリリー社のセマガセスタットなど、非常に期待されていた第3相臨床試験の新薬がいくつか失敗したため、研究者はAD治療薬の開発戦略を再検討せざるを得なくなりました。 AD の病因と診断の欠陥を理解することは、薬物標的の選択と臨床プログラムの設計に影響を与えます。

現在、アセチルコリンエステラーゼ（AChE）阻害剤などのADの第一選択治療は、初期段階の患者の認知障害を軽減し、症状を中程度に改善することしかできず、病気の進行を防ぐことはできません。研究者たちは、アルツハイマー病の危険因子と治療法の可能性について無数の研究が行われているものの、研究知識には大きなギャップがあると考えています (Martha Daviglus、Archives of Neurology)。

3.2 アルツハイマー病の予防と治療に関する朗報

3.2.1 糖尿病治療薬ピオグリタゾンの長期使用はアルツハイマー病の発症率を低下させる

ヒント: AD は神経炎症に関連している可能性があります。

ドイツで行われた、ADおよびその他のADのない60歳以上の被験者145,712人以上を対象とした6年間にわたる大規模な研究では、ADのリスク低下が神経炎症を抑制する薬であるピオグリタゾンの服用と密接に関連していることが示されました。

3.2.2 定期的な運動はADの軽減に役立つ

ヒント: 定期的な運動は AD のリスクを軽減するのに役立ちます。

米国の成人280人（平均年齢81歳）を対象とした研究で、中年期に適度な運動を行った人は軽度認知障害を発症するリスクが大幅に低下することが判明しました。認知機能が正常な成人1,830人を対象に運動の頻度と強度を調べた2番目の研究では、中年から老年期に軽い運動をした人は軽度認知障害のリスクが低いことがわかった。中年期に激しい運動をした人や老年期に中程度の運動をした人も同様であった。南フロリダ大学のジェリー・D・エドワーズ氏による、平均年齢73.6歳の地域在住の非認知症患者2,832人を対象とした多施設RCT研究では、10回以上の体系的なトレーニングを受けた高齢者の認知症リスクが48%も減少したことが示されました。

3.2.3 ライフスタイル介入は中高年者の記憶力と思考力を改善する可能性がある

ヒント: ライフスタイルの介入は脳の健康の改善に役立ちます。

フィンランドで行われた2年間のランダム化比較臨床試験では、ライフスタイルの要素を複数変更する構造化されたプログラムにより、認知障害やアルツハイマー病のリスクがある高齢者の記憶力と思考力を改善できることが示されました。 60歳から77歳までの高齢者1,260人が2つのグループに分けられました。一方のグループは栄養指導、運動、認知学習、社会活動、心臓の健康リスク要因の管理などの介入を受け、対照群は従来の健康アドバイスのみを受けた。 2年後、介入グループは記憶と思考のあらゆる面で対照グループよりも大幅に優れた成績を収めました。

米国で、遺伝的素因または家族歴のある認知機能が正常な中年者 329 人を対象に行われた独自の研究では、中年期に精神を刺激する活動に参加すると、老年期に AD を発症するのを防ぐのに役立つことが分かりました。研究では、読書、博物館訪問、特にパズルやカードゲームをするなどの定期的な活動を報告した参加者は、計画、判断、問題解決などの記憶と思考の課題でより高いテストスコアを獲得する傾向があることがわかった。また、ADに関連するいくつかの脳領域の容積も大きくなっていました。

3.2.4 遅延性高血圧​​はアルツハイマー病から人々を守る可能性がある

ヒント: 血圧を適切にコントロールすることは AD に有益です。

中年期に高血圧になるとアルツハイマー病を発症するリスクが高まる可能性があるが、新たな証拠によると、高血圧と認知症リスクの関係は時間の経過とともに変化する可能性があり、90歳以上の人の認知症を予防するのに役立つ可能性もあるという。米国の研究では、ADを患っていない625人の高齢者を10年間追跡調査した結果、80～89歳の高血圧患者は、高血圧の病歴のない参加者と比較して、ADを発症するリスクが著しく低いことが判明しました。 90 歳以上の高血圧患者は AD のリスクが低くなります。

3.2.5 プロバイオティクスとアルツハイマー病患者の認知機能

ヒント: プロバイオティクスは人間の脳の認知機能を大幅に改善し、AD の予防と治療に希望をもたらします。

プロバイオティクスが人間の脳の認知機能を改善できることが初めて発見されました。イスラム・アサド大学などの研究者らは、国際誌「Frontiers in Aging Neuroscience」に初の研究結果を報告した。この臨床研究は12週間にわたって行われ、アルツハイマー病を患う60歳から95歳までの男性と女性52人が参加した。ランダム化二重盲検臨床試験が実施され、被験者は実験群と対照群に分けられました。実験グループは、4種類のプロバイオティクス（ラクトバチルス・アシドフィルス、乳酸菌、酵母、ビフィズス菌、各プロバイオティクスには約4000億個含まれる）が豊富な牛乳を毎日200ml摂取し、対照群はプロバイオティクスを含まない牛乳を摂取した。結果は、実験グループの MMSE 質問票スコアが 8.7 ポイントから 10.6 ポイントに大幅に増加したのに対し、対照グループの個人のスコアは 8.5 ポイントから 8.0 ポイントに減少したことを示しました。プロバイオティクスを投与されたグループの中にはスコアが大幅に向上しなかった人もおり、すべての患者で認知障害が維持されていたものの、この結果は重要です。研究者のマフムード・サラミ教授は、これまでの研究でプロバイオティクス療法が糖尿病のラットの脳の空間学習と記憶障害を改善できることがわかっていると述べた。この研究は、認知障害のある人間の患者において、プロバイオティクス添加物が個々の認知機能を改善できる可能性があることが初めて発見されたものである。プロバイオティクスベースの治療法は、アルツハイマー病患者の血液中のトリグリセリド、超低密度リポタンパク質、C反応性タンパク質のレベルを低下させることができる可能性があります。

4. 世界アルツハイマー病報告書2023からの新たな推奨事項

このレポートでは、認知症のリスク軽減に焦点を当てた重要なケーススタディを紹介し、世界中で認知症のリスク要因が特定される方法について真にグローバルな洞察を提供します。
主な推奨事項は次のとおりです。

4.1.治療法や広く利用できる治療法が存在しない状況では、リスクの軽減が認知症の予防と治療における最も実現可能で積極的なアプローチです。

4.2.複雑な問題に対する単純な答えがほとんどないのと同様に、認知症にも魔法のような解決策はありません。しかし、個人がリスクを軽減するために実行できる、規模の大小を問わず実用的な手順があり、何もしないよりは、どんな手順でも実行したほうがよいでしょう。

4.3.できるだけ健康的な食事を心がけましょう。さまざまな食品を摂り、極度に加工された食品は避けましょう。健康的な食事をする方法はたくさんありますが、自分のニーズに合った地元の食べ物と手頃な価格の食べ物を組み合わせたパーソナライズされた食事が最適です。

4.4.運動 - ウォーキング、サイクリング、太極拳、ダンスなど、創造的な運動をします。

4.5.学び続ける - 新しい言語を学んだり、クロスワードパズルを解いたり、歌を歌ったりして、脳に挑戦しましょう...

4.6.心臓血管の健康状態やその他の慢性疾患に注意してください。

4.7.つながりを保つ - 人間は社会的な動物であり、社交することで脳の健康が改善され、うつ病や孤独感が軽減されます。

4.8.一般的な身体のメンテナンスに気を付けてください。歯の健康をチェックし、頭部の怪我を避け、十分な睡眠をとり、喫煙や過度の飲酒を控えてください。

4.9.潜在的に画期的なステップは、難聴の人々に補聴器を提供することです。補聴器は認知機能の低下を遅らせることが証明されているだけでなく、費用対効果が高く、拡張性もあります。

5. まとめ

AD 分野には、まだ多くの難しい問題が残っています。β アミロイド タンパク質を完全に除去する必要があるのでしょうか?記憶喪失や認知機能低下を引き起こす「犯人」は何でしょうか?ウイルスや細菌などの感染はADの原因になりますか？ ...これらのパズルを解くには、必然的にさらに多くのエネルギーとお金が必要になります。自発的であろうとなかろうと、私たちは認知症と向き合い、バランスのとれた食事をとり、適度に運動し、平常心を保ち、良い生活習慣を維持し、アルツハイマー病の予防の基準を何度も前進させる必要があります。なぜなら、患者数は増加しているからです。

参考文献:

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