がんの早期スクリーニングの再考：統計的偏りが効果の誇張につながる

がんの種類の中で、「早期発見・早期治療」が明らかに命を救うことができるがんは多くありません。全体として、早期がん検診のメリットは誇張されている可能性が高い。

著者 |王晨光

「検査によってがんを早期発見し、寿命を延ばすことができます。」この発言は一般の人々や医師にとって馴染みのない話ではない。多くの癌患者とその家族は、医師が次のように確信を持って言うのを聞いたことがある。「これらの検査と早期診断の方法がなければ、多くの癌患者は進行した病気と診断され、5年以上生きられることはほとんどなかったでしょう。しかし今は状況が変わり、多くの患者が5年以上生きることができます。」

専門家のコミュニティ以外では、この主張の普遍性に疑問を抱く人はほとんどいないだろう。しかし近年、がん検診の価値は医療界で議論されることが多くなり、専門家の認識も変化してきました。一般に信じられていることとは反対に、現在の傾向としては、定期的な検査をあまり推奨しないことです。このアドバイスは多くの人にとって直感に反するものなので、この「常識」を覆すことは難しくなります。

2つの統計的偏りが早期スクリーニングのメリットを誇張する原因となっている

検診を支持する理由がいくつあっても、検診の最終的な目的は、患者ががんで死亡する可能性を減らし、患者の寿命を延ばすことです。これまで人類が治療できなかった病気があるのなら、早期発見の唯一のメリットは、患者とその家族を早く絶望させることである、という論理は容易に理解できます。これは特定の癌だけでなく、これまで人類が無力であった先天性疾患にも当てはまります。

不必要な定期的ながん検診を減らすことは、ほとんどの腫瘍の場合、早期発見と早期治療を直接目的とした検診が必ずしもがんによる死亡率を減らすわけではないという、進化する科学的理解に基づいています。それどころか、多くのがんの検査は実際には有益よりも有害であるという十分な証拠があります。

スクリーニング結果の統計的偏りが、スクリーニングの利点が誇張される主な理由です。

がんの診断後に患者が生存する期間（生存期間）は、スクリーニングの価値を示す指標としてよく使用されます。しかし、複数のデータ分析にはバイアス（専門分野では「偏り」と訳されることが多いが、理解を容易にするため、以下では「偏り」という用語を統一して使用する）が存在するため、患者の生存率を使用してスクリーニングの臨床的価値を正確に評価することはできません。一般の人々がこれを知らないだけでなく、がんを専門とする多くの医療従事者でさえも、正しい理解を欠いています。がん患者のケアを行う検査機関や慈善団体も、意図的か否かにかかわらず生存率を誤って解釈することがあります。時間が経つにつれて、がんと診断された患者の 5 年生存率を延ばすがんスクリーニング検査は、命を救うことと同等とみなされるようになります。実のところ、この一見常識的な理解には深刻な問題があります。

スクリーニング結果のどのようなデータ分析が結論にそのような偏りをもたらすのでしょうか?

まず、がん検診における「リードタイムバイアス」について理解しましょう。がん検診でがんが発見される時期は、症状の発現により診断される時期よりも必ず早くなる（そうでなければ検診の意味がなくなる）ため、リードタイムバイアスが生じることになる。次のようなシナリオを立ててみましょう。持続的な咳と体重減少を経験した男性グループが 67 歳で肺がんと診断され、5 年生存率が 0% で 70 歳で肺がんにより死亡します。これらの人々が 60 歳で検査を受けて診断され、それでも 70 歳で死亡した場合、平均余命は同じですが、生存率を計算すると、5 年生存率は 100% になります。これはリードタイムの​​偏差です。

がんスクリーニングデータの分析に存在するもう 1 つの現象は「期間バイアス」です。これは、スクリーニングによって、ゆっくりと成長し、それほど悪性ではないがん (医学界では「非進行性」がんと呼ばれる) が検出される可能性が高くなることを意味します。このような腫瘍の場合、スクリーニング診断から症状の発現までの時間は、急速に増殖する腫瘍よりも長いため、スクリーニングが容易になります。

期間バイアスの結果として、過剰診断と過剰治療が発生します。たとえば、スクリーニングによって発見されたゆっくりと進行する癌は、人の生涯にわたって害を及ぼしたり治療を必要としたりしない可能性があります。しかし、早期段階で発見されれば、ほとんどの人にとって治療を求めないことはほぼ不可能です。

別のシナリオを想像してください。「非進行性」がんのスクリーニング検査で、進行が遅い初期段階のがんが 2,000 件検出されるというものです。この 2,000 人の患者は、「進行性」癌の患者 1,000 人のグループに追加され、5 年生存率は 40% になります (1,000 人のうち 600 人が 5 年以内に死亡します)。この統計を組み合わせると、がん患者の全体的な 5 年生存率は 40% から 80% (2,400/3,000) に人為的に上昇します。しかし、明らかに、5年生存率のこの上昇は単なる幻想です。死亡者数はまったく同じ（依然として600人）だからです。これは期間バイアスの結果です。

スクリーニングが死亡率を減らすことができるかどうかの大規模サンプル統計的検証

これらのバイアスのため、がんスクリーニング検査ががんによる死亡を減らすかどうかを知る唯一の信頼できる方法は、大規模なランダム化試験を実施して、対照群（通常のケア）とスクリーニング群の間でがんによる死亡率に差があるかどうかを観察することです。残念ながら、この分析的アプローチを使用すると、ほとんどの癌スクリーニング検査は臨床的に役に立たなくなります。

韓国の研究では、アンケートを用いて20万人を対象に調査を行い、過去2年間に甲状腺がんの検査を受けたかどうかを調べた。調査結果に基づき、2008年から2010年までのこのグループにおける甲状腺がんの発生率と死亡率、および甲状腺がん検診を受けたと報告した人の割合を分析し、相関関係を算出しました。甲状腺がんのスクリーニング率と甲状腺がんの発症率の間には強い正の相関が見られましたが、甲状腺がんの発症率（その変化はスクリーニング率の変化を反映しています）と死亡率の間には相関は見られませんでした。

韓国の研究は、一般市民に対する甲状腺がん検診はおそらく何の利益ももたらさないという説得力のある証拠を示している。他の国や地域での研究でも同様の結論に達しています。

もう一つの典型的な例は日本から来ています。日本では、神経芽腫は予後が悪い小児によく見られる悪性腫瘍です。研究により、神経芽腫患者の尿にはバニリルマンデル酸 (VMA) とホモバニリン酸 (HVA) が過剰に含まれていることが判明しました。これら 2 つの物質は、非侵襲的で簡便な神経芽腫のスクリーニングに重要なマーカーとして使用できます。

1974年、京都で大規模なスクリーニングプログラムが開始され、生後6か月の乳児のVMAを抜き打ち検査することでこの腫瘍を早期に発見し、治癒率の向上を目指しました。このプログラムは後に日本の他の地域にも拡大され、1988年に厚生労働省は神経芽腫のスクリーニングにVMA、HVA、クレアチニンの定量測定の使用を推奨しました。 1984年から1989年までの6年間に、このプログラムでは500万人以上の赤ちゃんを検査し、神経芽腫の症例を468件発見した。研究者らは、1974年から1988年末までに京都で検査された計357例を分析し、これらの患者の生存率が97％（357例中348例）と非常に高いことを発見した。スクリーニングにより、腫瘍を早期に発見する可能性が高まり、患者の転帰が改善されるようです。

その後、ドイツとカナダも検査プログラムを実施し、その結果を評価しました。ドイツの研究では、高速液体クロマトグラフィーを使用して1歳の乳児を検査したが、カナダの研究では、感度の低い薄層クロマトグラフィー法を使用して、生後3週間から6か月の乳児を検査した。驚くべきことに、どちらの試験でもスクリーニングによって神経芽腫の死亡率が減少したことは確認されず、どちらも多数の神経芽腫症例の過剰診断という結果となった。

これら 2 つの試験の結果が日本の研究結果と一致しなかったため、2003 年 5 月に厚生労働省は現在の政策の合理性を再議論するための特別委員会を組織しました。委員会は4回の会議を経て、2003年8月に報告書を発表しました。委員会は、現在のスクリーニング方法が神経芽腫の過剰診断につながることを示す十分な証拠がある一方で、プログラムが神経芽腫による死亡率を低下させるという証拠は不十分であると結論付け、報告書ではスクリーニングを継続しないことを勧告しました。厚生労働省はその後、この制度を中止することを決定した。

日本におけるスクリーニングの導入と拡大に関する証拠を注意深く検討すると、いくつかの深刻な問題が明らかになります。厚生労働省が当初発表した97％という生存率は高いように思えるが、この数字は前述の「期間バイアス」の典型であり、つまり、検診では進行が遅いがん（予後が良いがん）が発見されやすいということである。対照的に、急速に成長する腫瘍（予後が悪い）はスクリーニングで検出される可能性が低くなりますが、腫瘍によって引き起こされる腹部の腫れなどの臨床症状が乳児に早く現れる可能性があります。

スクリーニングとそれに続く過剰診断により、陽性乳児は正常（無症状）から患者へと変わり、必要のない外科的治療を受け、結果として不必要な害を被ることになります。神経芽腫スクリーニングに関する日本の経験から得られた教訓は、スクリーニングプログラムを公共政策に組み込む前に、その潜在的な利益と害を厳密に評価することの重要性を改めて浮き彫りにしている。

子宮頸がん、大腸がん、肺がん、乳がんなどの一般的ながんについては、臨床試験により、スクリーニングと「早期発見」によって命を救えることが示されています (スクリーニングの価値が明らかながんのリストについては、「一部のがんスクリーニングは役に立たないか、有害ですらあります」を参照してください)。それでも、その臨床的利点は過大評価されている可能性があります。例えば、50歳から59歳の女性に対するマンモグラフィー検査では、がんが発見された場合に何が起こるかということに重点が置かれ、1人の命を救うために1,300人以上の女性の検査が必要であるという事実が無視されてしまいます。

この数字を見ると、偽陽性の結果や、ほとんどの結節が乳がんに発展しないという事実など、スクリーニングの潜在的な害を考慮する必要があります。これらは、患者とその家族に多大な精神的ストレスと不安を引き起こす可能性があり、また、不必要で侵襲的なフォローアップ検査にもつながります。または偽陰性の結果により、患者が気付くべき兆候や症状を無視してしまうことがあります。さらに、大規模な早期スクリーニングには多くのリソースと資金が必要です。

検査結果を待つ間、ほとんどの人は複雑な気持ちになります。検査結果が陰性であることを望みますが、検査の目的は陽性の結果を検出することです。このような考え方から、まれに偽陽性の結果が出る人は、スクリーニング結果を無視します。全ての確認検査を尽くすだけでなく、1 つの検査が失敗した場合は、複数の追加検査も受けます (過剰診断)。研究によれば、スクリーニングで発見された乳がんの19%と前立腺がんの20%～50%は過剰診断されていると推定されています。この状況は特に甲状腺がんの検査において深刻であり、一部の専門学術団体は、この現象に対処するために甲状腺がんの診断基準を改訂することを提案しているほどです。

盲検スクリーニングは必然的に過剰治療につながる

検査結果が陽性と判明すると、治療が必要かどうかを冷静に判断できる人はほとんどいません。この点で最も典型的な例は、やはり前立腺がんです。早期スクリーニングにより、患者の寿命や健康に大きな影響を与える可能性は低く、臨床的に治療の適応がない、ゆっくりと進行する前立腺がんが発見される可能性があります。この場合、手術や放射線治療などの不必要な治療はさらなるリスクをもたらします。治療の副作用には、尿失禁、勃起不全などがあります。これらの合併症は患者の生活の質に影響を与えます。

早期スクリーニングにより過剰治療されているもう一つの「大きな打撃を受ける領域」は甲状腺がんです。前立腺がんと同様に、スクリーニング結果が陽性の患者には一連の侵襲的確認検査（生検）が行われ、かなりの割合の患者が最終的に甲状腺の外科的切除と放射線療法または薬物療法を選択します。甲状腺の摘出が人体に与える影響は誰もが知っていると思います。

検査で発見された甲状腺がんはゆっくりと進行する傾向があり、生命を脅かす状態に発展することはほとんどありません。たとえ一部の患者が予後不良のタイプに属していたとしても、早期スクリーニング、早期診断、早期治療によって甲状腺がんで死亡する患者の可能性が減るわけではありません。前述のように、韓国やその他の地域の疫学調査データはこの見解を裏付けています。このため、主流の医学界では、健康な人の健康診断プログラムに甲状腺がんの検査を含めることを推奨していません。

それだけでなく、甲状腺がんの進行が遅いことから、近年、保健機関や医療機関の甲状腺がんに対する認識も徐々に変化してきています。以前は甲状腺がんとして分類されていたいくつかの種類の甲状腺がんは、侵襲性が低いため、がんのカテゴリーから除外されました。乳頭状核特徴を伴う非浸潤性濾胞性甲状腺腫瘍 (NIFTP) が癌のカテゴリーから削除されたのは、この理解の変化の結果です。この変更により、手術や放射性ヨウ素療法の必要性が減ります。患者へのプラスの影響としては、不必要な治療や頻繁なモニタリングが減り、患者の経済的コストや心理的負担が軽減され、生活の質が向上することが挙げられます。

この変更は、スクリーニング プログラムの否定でもあります。従来の超音波検査ではNIFTPを他の種類の甲状腺がんと明確に区​​別できないため、検査結果が陽性の場合、この患者群に対して不必要な侵襲的診断検査が行われる可能性があります。

自分の健康を気にする人は、どのがんが予防可能か、どのがんは検査可能か、どの種類のがん検査が患者の寿命を延ばすことができるかを理解する必要があります。同様に重要なのは、どの検査が無意味か、また早期診断につながったとしてもどの検査に価値がないかを理解することです。そうでなければ、悪徳検査機関が広めている、あるいは、早期がん検診の重要性や、検査機関が提供する早期検診のさまざまな「贅沢なパッケージ」に関する情報に混乱してしまうことは避けられません。人々がこうした宣伝を信じてしまうと、連続的な検査、さらには診断と治療の迷路に陥り、心身の健康に大きな害を及ぼすことになります。

参考文献

[1] Ahn HS、Kim HJ、Kim KH、他：韓国における甲状腺がん検診では乳頭がんの検出率が上昇するが、他のサブタイプや甲状腺がんによる死亡率には影響がない。甲状腺26（11）：1535-1540、2016年。

[2] Nikiforov YE、Seethala RR、Tallini G、他。乳頭状甲状腺癌の被包性濾胞性変異体の命名法の改訂：進行の遅い腫瘍の過剰治療を減らすためのパラダイムシフト。 JAMAオンコル2016;2(8):1023-1029.

[3] https://www.cancer.gov/about-cancer/screening/research/what-screening-statistics-mean

[4] 澤田孝文. 日本における神経芽腫スクリーニングの過去と未来. Am J Pediatr Hematol Oncol. 1992年11月;14(4):320-6.

[5] 坪野 勇、久道 聡. 日本における神経芽腫スクリーニングの停止. N Engl J Med. 2004年5月6日;350(19):2010-1.

この記事の著者は生物学の博士号を取得しています。彼はトーマス・ジェファーソン大学シドニー・キンメルがんセンターの研究員、がん生物学部の准教授、中国医学科学院放射線医学研究所の放射線障害防護および薬物研究実験室の研究員/所長、北京協和医学大学の教授/博士課程の指導者を務めてきました。現在は抗腫瘍薬の研究開発に携わっています。

この記事は科学普及中国星空プロジェクトの支援を受けています

制作：中国科学技術協会科学普及部

制作：中国科学技術出版有限公司、北京中科星河文化メディア有限公司

特別なヒント

1. 「Fanpu」WeChatパブリックアカウントのメニューの下部にある「特集コラム」に移動して、さまざまなトピックに関する人気の科学記事シリーズを読んでください。

2. 「Fanpu」では月別に記事を検索する機能を提供しています。公式アカウントをフォローし、「1903」などの4桁の年+月を返信すると、2019年3月の記事インデックスなどが表示されます。

著作権に関する声明: 個人がこの記事を転送することは歓迎しますが、いかなる形式のメディアや組織も許可なくこの記事を転載または抜粋することは許可されていません。転載許可については、「Fanpu」WeChatパブリックアカウントの舞台裏までお問い合わせください。