多嚢胞性卵巣症候群：卵巣はもはや脳によって制御されない

出典：「BTIT Club」公式アカウント

多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）は、出産年齢の女性に最も多く見られる内分泌疾患であり、有病率は 10% から 13% です。 PCOS の病因は複雑で、その臨床症状は多様であり、生殖、代謝、心臓血管、精神の健康に影響を及ぼします。ニュージーランドのオタゴ大学のレベッカ・E・キャンベル氏は、Nature Reviews Endocrinology誌に「卵巣を超えて：多嚢胞性卵巣症候群に対する私たちの視点を再構築する」と題する論文を発表し、多嚢胞性卵巣症候群の病因を理解するプロセスをレビューしました。

視床下部-下垂体-性腺系（HPG）

多嚢胞性卵巣症候群は、ゴナドトロピン分泌障害、アンドロゲン過剰、慢性無排卵、多嚢胞性卵巣形態を特徴とする卵巣機能障害として定義される複雑な内分泌障害です。 1990 年代後半の 2 つの画期的な研究では、PCOS の発症における卵巣の主な役割に疑問が投げかけられ、代わりに脳の固有の特徴、具体的にはゴナドトロピン放出ホルモン (GnRH) ニューロンのネットワークが PCOS の病理の中心であることが発見されました。フィードバック制御は内分泌系の基本的な特徴であり、視床下部-下垂体-性腺 (HPG) 軸は脳内のゴナドトロピン放出ホルモン神経ネットワークと性腺間の相互フィードバックを指します。視床下部、下垂体、生殖腺から放出されるホルモンは、このフィードバック通信の重要な部分です。視床下部におけるゴナドトロピン放出ホルモンの脈動放出は、下垂体黄体形成ホルモン (LH) と卵胞刺激ホルモン (FSH) の放出を誘発し、これらが共同して卵巣機能を調節します。卵巣から分泌される性腺ホルモンは、ゴナドトロピン放出ホルモンと黄体形成ホルモンの放出を調節するために必要なフィードバック信号を視床下部と下垂体に提供します。

図: 多嚢胞性卵巣症候群の病態生理学的所見に関する研究の歴史

PCOS の特定の表現型では、視床下部 - 下垂体 - 性腺系のシグナル伝達経路に問題があり、黄体形成ホルモンの分泌が継続的に増加し、下流の卵巣機能不全を引き起こし、無排卵やアンドロゲンの過剰産生として現れます。ゴナドトロピン放出ホルモンと黄体形成ホルモンのレベルの上昇は卵巣性腺ホルモンフィードバックの低下の結果として予想されるものですが、2 つの独立した研究グループは、このホルモンフィードバック障害の原因は卵巣ではなく脳にある可能性があると示唆しています。

サラ・L・ベルガとジョン・C・マーシャルの研究チームは、ともに連続採血法を用いて黄体形成ホルモンを測定しました。これは、ゴナドトロピン放出ホルモン分泌の動的な変化を反映することができます。彼らは、多嚢胞性卵巣症候群の患者における黄体形成ホルモンの過剰分泌は、性腺ホルモンの負のフィードバックに対する視床下部のゴナドトロピン放出ホルモンパルス放出の感受性の低下によって引き起こされると信じていました。ダニエルズとベルガは、エストラジオールとプロゲステロンを含む経口避妊薬の使用中に、正常な月経周期を持つ女性の黄体形成ホルモンレベルが大幅に低下したが、アンドロゲン値が高い無排卵女性の黄体形成ホルモンパルスは高いままであることを発見した。これらのデータは、アンドロゲン過剰に関連する黄体形成ホルモンおよびゴナドトロピン放出ホルモンの上昇は、性腺ホルモンからの負のフィードバックに対するゴナドトロピン放出ホルモンの抵抗性から生じることを示唆しています。

パストール氏とその同僚は、別の一連の実験でこの理論を裏付けた。研究者らは、PCOSの女性は外因性エストラジオールとプロゲステロンを摂取した場合、黄体形成ホルモンの抑制が遅く弱く、PCOSのない女性と比較してより高い用量のプロゲステロンが必要であることを発見した。重要なのは、PCOS の女性とそうでない女性は外因性 GnRH に対して同様の LH 反応を示し、下垂体機能は正常であり、機能不全は中枢神経系で発生していることを示唆していることです。これらの研究は、PCOS の病因における GnRH 放出を制御する脳ネットワークの役割を強調しています。その後の研究では、アンドロゲンレベルの上昇が、PCOS に関連する性腺ホルモンの負のフィードバック障害および視床下部-下垂体-性腺系の過剰活性化に関与し、寄与していることが実証されています。研究者らはまた、遺伝子組み換え動物モデルや、ますます増えつつある神経科学ツールを活用して、この症候群の具体的な発症機序を突き止めようとしている。

スー・モエンターの研究グループは、PCOS のような特徴を持つ発達中のアンドロゲン化マウスモデルにおいて、ゴナドトロピン放出ホルモン神経ネットワークにおける神経伝達の変化を発見しました。それ以来、ますます多くの研究により、PCOS のような病因に関与する主要な細胞タイプと特定の神経回路が特定されてきました。 2023年に発表された論文で、パオロ・ジャコビニの研究グループは、ゴナドトロピン放出ホルモンニューロンの短期的な過剰活性化だけで、アンドロゲンの過剰や黄体形成ホルモンの異常に高い脈動分泌など、PCOSのような症状の持続を引き起こすのに十分であることを発見しました。私たちの証拠は、PCOS の発症において GnRH 神経ネットワークが中心的な役割を果たしていることを裏付けており、さらに GnRH 拮抗作用が潜在的な標的治療アプローチであることを示しています。

今後の方向性

PCOS の原因は未だにほとんど解明されていないが、ベルガ氏とマーシャル氏のグループによる画期的な研究により、卵巣だけでなく脳の重要性にも注目が集まるようになった。 PCOS の健康への影響は、思春期から閉経後まで生涯にわたって続きます。現在の治療法は主に、卵巣機能不全および/または関連する代謝障害の結果である高アンドロゲン血症を対象としており、特定の治療法が不足しています。 PCOS における神経内分泌機能障害の病因と治療法を発見するには、今後さらなる研究が必要です。

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