この重要な「β」こそが、糖尿病克服の「希望の星」となるかもしれません！

2045年までに糖尿病患者の数は7億8,300万人に達すると推定されています。糖尿病の管理は、個々の患者にとっても、医療システム全体にとっても大きな負担となります。

糖尿病とその治療

インスリンはグルコース代謝を調節する最も重要なホルモンであり、膵臓のランゲルハンス島のβ細胞で生成されます。糖尿病には、主に 1 型糖尿病 (T1DM) と 2 型糖尿病 (T2DM) の 2 つのタイプがあります。 T1DM では自己免疫による β 細胞の破壊が伴い (糖尿病症例の約 5%)、T2DM ではさまざまな程度の β 細胞機能不全を伴うインスリン抵抗性が伴います (糖尿病症例の 90～95%)。

T1DM 患者の場合、即時のインスリン補充療法が必須ですが、T2DM 患者は主に経口血糖降下薬 (OAD) で治療されます。近年、糖尿病のさまざまな治療法が進歩しているにもかかわらず、最適な血糖コントロールを達成することは依然として困難です。根本的に、糖尿病を治す方法はまだありません。糖尿病を真に治し、生理的血糖値のリアルタイム制御を実現するには、機能的なβ細胞集団を回復する必要があります。同種膵島移植は現在、β細胞機能を回復するための主な治療戦略ですが、ドナーの不足、生着の失敗、生涯にわたる免疫抑制の必要性などの制限に直面しています。しかし、移植部位における幹細胞由来のβ細胞/膵島の機能的統合は依然として最適とは言えず、これは門脈内同種移植患者においてより顕著です。幹細胞由来のβ細胞の皮下移植はより安全で実用的である可能性があるが、移植片の血行再建の障害などの課題が依然として存在し、臨床的有効性にも依然として差異や限界がある。

糖尿病におけるβ細胞の再生

膵臓の再生能力を利用して機能的なβ細胞をその場で再構成することは魅力的な代替手段です。成人の β 細胞再生に関する研究は主にげっ歯類モデルに依存しており、複製の刺激、再分化の誘導、非 β 細胞からの新しい β 細胞の生成に重点が置かれています。この分野は主に前臨床段階ですが、げっ歯類とヒトの研究における最近の進歩により、ベータ細胞再生療法は臨床応用に近づいています。

複製は、マウスおよび成人のβ細胞量を維持するための主要なメカニズムです。局所因子や循環因子など、自身の複製を刺激することで β 細胞の再生を制御する分子がいくつか特定されています。 β 細胞複製の臨床応用への応用は広範囲に研究されてきましたが、依然として困難であり、臨床応用の達成は、複数の分子の作用を相乗的に組み合わせた薬剤の開発にかかっている可能性があります。

図: β 細胞の複製を促進する局所因子と循環因子。出典: 参考文献

代謝ストレスや炎症ストレスはβ細胞の脱分化を引き起こし、β細胞の特徴的な特徴を失わせ、より前駆細胞のような状態を引き起こす可能性があります。このプロセスにより、グルコース感受性が低下し、インスリン分泌が損なわれ、グルコース恒常性の破壊が悪化し、糖尿病の発症が促進されます。 β 細胞の脱分化を阻止し、未分化の β 細胞を再分化させることも、β 細胞の再生のための戦略です。研究の方向性としては、炎症誘発性サイトカインによって引き起こされるβ細胞の脱分化を相殺するために抗炎症治療を使用すること、β細胞への「負担を軽減する」ためにインスリン療法を強化すること、および脱分化したβ細胞を標的とした介入が含まれます。

最近、β細胞の再分化を標的とすることで糖尿病の治療に大きな進歩が遂げられています。もう一つの β 細胞再生戦略は、分化した非 β 細胞を機能的な β 細胞に再プログラムすることです。細胞の再プログラミングとは、多能性段階を経ずに、ある体細胞型を別の体細胞型に変換することを指します。マウスの非β細胞をβ細胞に再プログラムするためのいくつかのアプローチが検討されてきました。主に膵臓/内分泌/β細胞の発達の重要な調節因子を異所的に発現し、膵臓のα、δ、外分泌細胞、ならびに肝細胞、胆嚢、胃腸細胞などの非膵臓細胞をβ様細胞に再プログラムします。この研究では非ベータ細胞をベータ細胞に変換する可能性が実証されたが、疑問は残る。たとえば、新しく形成された β 細胞は実際の β 細胞とどの程度類似しているか、新しい β 細胞は体外で生成され、移植する必要があるかどうか、標的細胞に固有の表面マーカーを識別する方法、および遺伝子組み換えに関連する安全性の問題などです。これらの重要な問題に対処することは、臨床翻訳にとって非常に重要です。

糖尿病を治すための再生療法の進歩

糖尿病は非常に多様性に富んだ疾患であり、個別化医療は糖尿病の研究と治療の新たなテンプレートとなり、個人のニーズと特性に応じて介入を調整し、最良の治療効果を達成することを目指しています。

現在、米国糖尿病学会（ADA）および欧州糖尿病学会（EASD）のガイドラインでは、1型糖尿病の治療の第一選択としてインスリンが検討されており、2型糖尿病にはOAD/GLP-1R作動薬が優先的に使用されています。 2 型糖尿病では、治療法の選択は、ボディマス指数 (BMI)、低血糖のリスク、合併症、コスト/アクセス可能性などの要因に基づいて行われます。個別化治療を進めるには、早期診断と個々の病態生理学的メカニズムの包括的な理解が必要です。研究では、残存するβ細胞機能に基づいてβ細胞の再生を促進する治療戦略が示唆されています。

図: 現在のガイドラインを超えて: 新たな再生戦略を現代の糖尿病管理ガイドラインに統合するためのフローチャート。出典: 参考文献。

まとめと今後の展望

糖尿病患者数の急増により、β細胞の補充と再生戦略の緊急な臨床的必要性が浮き彫りになっています。現在の治療法や膵島移植とは異なり、同所性β細胞再生は最適な環境で直接再生できるという利点があり、正確な血糖コントロールを保証します。

げっ歯類では有望な発見があったにもかかわらず、β 細胞の再生はまだ臨床応用に至っていません。 β細胞の損失と再生を制御する複雑なメカニズムとシグナル伝達経路についてのより深い理解がまだ必要です。さらに、β 細胞と非 β 細胞の包括的な特性評価は、標的治療のための分子標的の特定や再生細胞の細胞特異的送達に不可欠です。糖尿病患者に対する個別化医療を進歩させるには、早期のスクリーニングと診断、病気の進行の正確な予測、非侵襲的技術を使用した残存β細胞機能の定量化、および薬物反応の予測に重点を置く必要があります。さらに、T1DM では、自己免疫を予防、阻止、または逆転させるための戦略を見つける必要があります。

要約すると、基礎研究、トランスレーショナル研究、臨床研究の反復サイクルを通じて、ベータ細胞生物学の研究、糖尿病の病態生理学の理解、糖尿病患者への具体的な治療法の提供に対する情熱によって、変革的なソリューションが生まれるでしょう。

参考文献:

[1] Bourgeois S、Coenen S、Degroote L、Willems L、Van Mulders A、Pierreux J、Heremans Y、De Leu N、Staels W. 糖尿病治療のためのベータ細胞再生生物学の利用。トレンド エンドクリノール メタボ。 2024年4月20日:S1043-2760(24)00082-1​​.土井: 10.1016/j.tem.2024.03.006。印刷に先駆けて電子出版。 PMID: 38644094。