生姜を食べるとパーキンソン病が治療できますか？カナダのオタワ大学の研究チームが新たな治療ターゲットを発見した。

パーキンソン病は、パーキンソン病とも呼ばれ、アルツハイマー病に次いで2番目に多い神経変性疾患です。患者の症状は、一般的に、動作緩慢、歩行不安定、安静時振戦などの運動障害症状の 2 つのカテゴリに分けられます。便秘、嗅覚障害、睡眠障害などの非運動症状も含まれます。神経病理学的観点から見ると、パーキンソン病患者は脳の黒質緻密部で多数のドーパミン作動性ニューロンの死滅を示します。同時に、主にα-シヌクレイン（α-Syn）の凝集によって形成されるレビー小体が、生き残ったニューロンに多数出現します。変異したα-Synはプリオンのようにニューロン間に広がります。

パーキンソン病患者のニューロンにおける SNCA (α-Syn タンパク質をコードする遺伝子) mRNA 含有量が増加しているという証拠があり、動物モデルにおける α-Syn の過剰発現はパーキンソン病の症状の一部をシミュレートできることから、α-Syn 含有量とパーキンソン病の病理学的プロセスとの間に関連があることを示しています。しかし、Snca ノックアウト マウスが示す中程度の認知障害は、脳内の α-Syn が最も有益であるためには適切なレベルに維持される必要があることを私たちに思い出させます。

最近、カナダのオタワ大学のMaxime WC Rousseauxらの研究チームは、「CDK14の遺伝的および薬理学的減少がシヌクレイン病を軽減する」と題する研究論文をCell Death & Disease誌に発表した[1]。研究チームは、遺伝子編集または薬理学的手段のいずれかによってサイクリン依存性キナーゼ14（CDK14）を阻害すると、パーキンソン病の病理学的進行を緩和し、ニューロン間のα-Synの拡散を防ぐことができることを発見し、CDK14がパーキンソン病の治療の潜在的なターゲットになる可能性があることを示しました。

研究チームは、CDK14完全ノックアウト（CDK14+/+）マウスと半ノックアウト（CDK14+/-）マウスの脳に病的なα-Syn既成線維（マウスα-Syn PFF）を注入し、パーキンソン病の症状の発症を誘発しました。彼らは、CDK14 ノックアウトが、α-Syn PFF によって引き起こされるマウスの握力低下を効果的に回復させ、脳内の α-Syn の凝集を減らすことができることを発見しました。特に、異なる脳領域では、CDK14 ノックアウトは注射部位での α-Syn の凝集にほとんど影響を与えませんでしたが、注射部位から遠く離れた脳領域での α-Syn の凝集を効果的に減らすことができました (図 1 AD)。

残念ながら、CDK14 ノックアウトではドーパミン作動性ニューロンの死は改善されませんでした (図 1 E、TH: チロシン水酸化酵素。チロシンからドーパミンへの変換を触媒する酵素であり、ドーパミン合成経路の重要な酵素です)。同時に、CDK14 ノックアウトではマウス脳内の全体的な内因性 α-Syn 含有量は変化しませんでした。

さらに、研究チームはヒトのニューロン内のCDK14をノックアウトすることでα-Synの凝集を阻害することができた。研究チームは、試験管内で一次ニューロンを使用して、CDK14ノックアウトによって細胞間のα-Synの拡散が実際に遅くなることを発見しました。研究チームは遺伝子編集に加えて、 CDK14阻害剤であるFMF-04-159-2を使用してCDK14を薬理学的に阻害しました。彼らは、CDK14 阻害剤が、ヒトニューロンと PFF 誘導ラット一次ニューロンの両方で、α-Syn 凝集体の不溶性タンパク質の生成を効果的に減らすことができることを発見しました。この現象はパーキンソン病のマウスモデルでも検証されました。

要約すると、研究チームは、CDK14 が α-Syn の拡散を標的とすることでパーキンソン病を治療するための潜在的なターゲットとなる可能性があることを発見しました。しかし、研究チームが CDK14 が α-Syn を制御する具体的なメカニズムをまだ調査していないことは注目に値します。細胞外の遊離α-Synタンパク質と比較して、ニューロンはエクソソーム内のα-Synを貪食する傾向が強い[2]。 CDK14 は α-Syn エクソソームの放出に関与している可能性がありますが、この点については今後の研究者によるさらなる調査が必要です。

図 1 CDK14 ノックアウトによりパーキンソン病マウスモデルの握力と α-Syn 病理が改善されます。

黒いアスタリスクは注射部位を示します。 CL: 注射部位の反対側の脳。 IL: 脳と同側の注射部位。

今のところ、パーキンソン病に対する効果的な治療法はまだありません。限られた手段も、主にパーキンソン病の運動障害症状に限定されており、例えば、運動障害の発現を緩和するためにドーパミン作動薬（ドーパミン前駆体およびドーパミン作動薬、またはMAO-B、COMT、脱炭酸酵素などのドーパミン代謝に関与する一連の酵素阻害剤）を使用するなどです。パーキンソン病の非運動症状の場合、抗うつ薬、鎮静薬、またはコリンエステラーゼ阻害剤（刺激作用がある）の選択は、症状に基づいて行われることが多い[3]。近年、パーキンソン病の病態メカニズムに関する研究が深まり、新たな治療薬や治療法も提案されています。

α-Synの生成や凝集を減らす研究により、ショウガから抽出された天然物であるクルクミンには優れた神経保護効果があり、α-Synの凝集を大幅に阻害できることがわかっています[4]。 α-Synの小分子阻害剤であるNPT200-11とNPT088も、脳内のα-Synの凝集と神経炎症を大幅に軽減し、動物モデルの運動障害を改善することができる[3]。そのうち、NPT200-11は経口摂取が可能で、血液脳関門を通過して脳内に入り込みます。現在、NPT200-11 は第 I 相臨床試験を完了しており、複数の投与量で良好な安全性と忍容性を示しています (NCT02606682)。 NPT088 は、α-Syn、Aβ、および Tau の凝集を標的とし、プロテイナーゼ K 耐性タンパク質の沈着を減らすことができます。

小分子阻害剤に加えて、アンチセンスオリゴヌクレオチド (ASO) による SCNA mRNA の標的分解も、α-Syn の発現を効果的に低減することができます。例えば、上原らが設計した AmNA-ASO 。 α-Synの産生を効果的に阻害し、パーキンソン病動物モデルの病理進行を改善することができる[5]。

さらに、α-Syn モノマーを標的とし、その凝集を阻害する細胞内抗体 (イントラボディ) も有効な手段となる可能性があります。たとえば、Jeffrey H Kordower らが設計した VH14*PEST ナノボディ。 （ナノボディは抗体に特異的に結合できる単一ドメイン抗体フラグメントであり、遺伝子工学と送達を容易にする）は、α-Synの凝集と神経炎症の発生を効果的に減らし、動物モデルにおける運動機能障害を改善することができる[6]。しかし、従来の薬物送達法とは異なり、細胞内抗体を送達する際の難しさは、適切なウイルスベクターを介して抗体を細胞内に送達する必要があることにあり、細胞内抗体の含有量を長期間維持する方法も、将来の臨床実践で解決する必要がある課題です。

最後に、構造依存性結合オリゴマー調節因子の使用は、プリオンやα-Synなどの凝集を広く標的とすることができます。たとえば、Jens Wagner らによってスクリーニングされた Anle138b は、生体内および生体外の両方で優れた神経保護効果を持ち、α-Synの凝集を効果的に阻害し、優れた経口効果と血液脳関門通過特性を示す[7]。 Yong Tae Kwon らは、オートファジー標的キメラ (AUTOTAC) 技術に基づいて、 Anle138bをリガンドとしてα-Syn凝集体ATC161を標的とする化合物を合成した。この化合物は、α-Syn 凝集体を効果的にリソソームに誘導して分解させ、明らかなオフターゲット効果は観察されませんでした。動物モデルでは、ATC161は経口投与でも良好な効果を示し、運動障害の改善も示した[8]。

もちろん、パーキンソン病の治療薬の中には、α-Synを標的とした薬以外にも、β2AR作動薬、LAG3受容体拮抗薬、オートファジーシグナルを増強したり神経保護作用を発揮する薬など、さまざまな薬が開発されています[3]。将来、人々はパーキンソン病の困難を克服できるようになると信じています。

参考文献:

[1] Parmasad JA、Ricke KM、Nguyen B、他。 CDK14 の遺伝的および薬理学的減少により、シヌクレイノパチーが緩和されます。細胞死Dis。 2024;15(4):246. 2024年4月4日発行。doi:10.1038/s41419-024-06534-8

[2] Danzer KM、Kranich LR、Ruf WP 他。 αシヌクレインオリゴマーのエクソソーム細胞間伝達。モル神経変性症。 2012;7:42. 2012年8月24日発行。doi:10.1186/1750-1326-7-42

[3] Gouda NA、Elkamhawy A、Cho J.パーキンソン病の新たな治療戦略と将来の展望：2021年の最新情報。バイオ医薬品。 2022;10(2):371. 2022年2月3日発行。doi:10.3390/biomedicines10020371

[4] Sharma N、Nehru B. クルクミンはリポ多糖誘発性パーキンソン病モデルにおいて神経保護作用を示し、α-シヌクレインの凝集を阻害する。炎症薬理学。 2018;26(2):349-360. doi:10.1007/s10787-017-0402-8

[5] 上原 哲、Choong CJ、中森 正、他。パーキンソン病の新しい治療法として、α-シヌクレインを標的とするアミド架橋核酸 (AmNA) 修飾アンチセンスオリゴヌクレオチド。サイエンスレポート2019;9(1):7567. 2019年5月21日発行。doi:10.1038/s41598-019-43772-9

[6] Chatterjee D、Bhatt M、Butler D、et al.プロテアソームを標的としたナノボディは、α-シヌクレインをベースとしたパーキンソン病モデルにおける病理と機能低下を軽減します。 NPJパーキンソン病Dis. 2018;4:25. 2018年8月22日発行。doi:10.1038/s41531-018-0062-4

[7] Wagner J、Ryazanov S、Leonov A、他。 Anle138b: プリオンやパーキンソン病などの神経変性疾患の疾患修飾療法のための新規オリゴマー調節因子。アクタニューロパソル。 2013;125(6):795-813.土井:10.1007/s00401-013-1114-9

[8] Lee J, Yoon D, Sung KW, et al. AUTOTAC 化学プラットフォームを使用した神経変性における SNCA/α-シヌクレイン凝集体の標的分解。オートファジー。 2024;20(2):463-465.土井:10.1080/15548627.2023.2274711