アルテミシニンの新たな効能、この一般的な病気の治療に期待

2015年、屠呦呦氏のチームは、伝統的な中国医学からアルテミシニンを分離し、それをマラリア治療に応用したことでノーベル生理学・医学賞を受賞した。

2021年、世界保健機関は中国がマラリア撲滅認証に合格したと発表し、中国はWHO西太平洋地域で30年以上ぶりにマラリアのない国として認定された最初の国となった。 「中国の魔法のハーブ」として知られるアルテミシニンは、毎年世界中で数え切れないほどのマラリア患者を救っています。

3年後、復旦大学の研究チームがサイエンス誌に論文を発表し、多嚢胞性卵巣症候群の治療におけるアルテミシニンの可能性を明らかにした。

著者 |ルフィ

2024年6月13日、復旦大学基礎医学部チームと復旦大学付属中山病院チームが共同で、科学誌「サイエンス」にアルテミシニンに関する最新の研究成果「アルテミシニンはLONP1-CYP11A1相互作用を媒介することで多嚢胞性卵巣症候群を改善する」をオンラインで発表した。研究チームは、アルテミシニン誘導体が多嚢胞性卵巣症候群の病態表現型を大幅に改善できることを発見した。

論文掲載ページ

巨人の肩の上に立つ

多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS) は最も一般的な生殖内分泌障害の 1 つであり、出産年齢の女性の不妊症の主な原因で、世界全体での発生率は約 10% ～ 13% です。

2003 年にロッテルダムで発表された診断基準によると、PCOS は次の 3 つの特徴のうち 2 つが満たされている場合に診断できます。1 つは無排卵または不定期排卵、つまり月経がないか月経周期に異常がないことです。 2番目は高アンドロゲン血症または高アンドロゲン症の臨床症状です。 3つ目は卵巣の多嚢胞性変化です。その中で、アンドロゲンの増加は最も典型的な症状の一つであり、患者の卵胞発育障害や排卵異常の直接的な原因でもあります。 PCOS 患者のアンドロゲン レベルを下げることが、現在 PCOS を治療する主な方法です。

さらに、PCOS 患者は肥満、インスリン抵抗性、糖尿病代謝異常を伴うことがよくあります。病気が進行すると、心血管疾患や脳血管疾患、生殖器腫瘍、精神障害を引き起こすこともあり、女性の生殖能力や生命の健康に深刻な脅威をもたらします。

しかし、学界ではPCOSの発症機序はまだ解明されていません。臨床的には、病気に適した薬を処方することしかできず、高アンドロゲン血症を軽減するために複合経口避妊薬を使用することもよくありますが、これによって不妊症や多嚢胞性卵巣の形態は改善されません。全体的に見て、治療効果は理想的ではありません。

アルテミシニンは、ヨモギ（Artemisia annua）由来のセスキテルペンラクトン化合物です。効果が安定しており副作用も少ないことから、臨床上は第一選択の抗マラリア薬として使用されています。マラリアはハマダラカの刺咬によりマラリア原虫が引き起こす昆虫媒介感染症であり、PCOSは原因メカニズムが未だ解明されていない生殖内分泌疾患です。一見すると、マラリアと PCOS はまったく無関係です。研究者たちはどのようにして独創的なアイデアを使ってアルテミシニンと PCOS を関連付けたのでしょうか?

「これは主に巨人の肩の上に立っていることによるものだ」と復旦大学基礎医学学院准教授でこの研究の筆頭著者である劉楊氏はファンプに語った。この研究を始めようというアイデアは、彼が復旦大学産婦人科病院に所属する復旦大学で博士研究員として研究し、脂肪細胞の発達と代謝調節について研究していた2016年頃に思いついた。劉楊氏の当初の意図は、自身の研究分野と臨床現場でよく見られる女性生殖器疾患との関連性を見つけ、臨床上の問題を解決することでした。

劉陽氏の博士課程の指導教官である唐其群教授は、脂肪細胞の研究に深く関わっている。学者は脂肪組織を3つのタイプに分類しています。白色脂肪はエネルギーを蓄える役割を担い、褐色脂肪とベージュ脂肪は栄養素の代謝によって生成されたエネルギーを熱エネルギーに変換して体温を維持します。人体の典型的な褐色脂肪は幼児期にのみ現れますが、ベージュ脂肪は主に成人に分布しています。褐色脂肪の活性化と白色脂肪のベージュ化は、体のエネルギー消費を促進することができ、肥満と戦うための効果的な戦略であると常に考えられてきました。そのため、白色脂肪のベージュ化をいかに活性化し、代謝を改善するかが、この分野の最先端の課題となっている。

2015年に屠呦呦教授がノーベル生理学・医学賞を受賞し、アルテミシニンは学術研究の話題となりました。 2016年、Tang Qiqun教授のチームはCell Research誌に論文を発表しました。白色脂肪のベージュ化を促進する小分子化合物の体系的なスクリーニングを通じて、アルテミシニン誘導体であるアルテミシニンメチルエーテル（ATM）が白色脂肪のベージュ化を促進し、褐色脂肪の機能を高め、肥満誘発性メタボリックシンドロームの優れた予防および治療役割を果たすことを発見しました。

同年、PNAS誌に褐色脂肪移植が多嚢胞性卵巣症候群を治療できるという重要な研究が掲載されました。 PCOSモデルラットに外因性褐色脂肪組織（BAT）を移植したところ、内因性BATが著しく活性化され、インスリン抵抗性が著しく改善され、排卵が規則的になり、妊娠率が向上することが分かりました。これまでの研究では、PCOS 患者は褐色脂肪機能に異常があり、それがインスリン抵抗性などの代謝障害につながることが示されていることに留意する必要があります。言い換えれば、褐色脂肪組織はPCOSの治療において重要な役割を果たします。

これら 2 つの論文は研究チームに次のような方向性を与えました: アルテミシニンは PCOS の発生と進行に影響を与えることができるか?

謎を解き明かし、勝利を追求する

PCOS を抑制するアルテミシニン誘導体の分子メカニズム

アルテミシニンがPCOSに治療効果があるかどうかを研究するために、研究チームは外因性アンドロゲンであるデヒドロエピアンドロステロン（DHEA）を使用して、PCOSに似たマウスとラットのモデルを構築しました。同時に、研究チームはインスリンとヒト絨毛性ゴナドトロピンhCGを使用して別のPCOS様ラットモデルを構築し、アルテミシニン誘導体アルテメテル（ATM）を使用して上記モデルを治療した。

実験結果は研究チームを大いに興奮させた。 ATM は、腹腔内注射でも経口注射でも、血清中のアンドロゲン濃度を大幅に抑制し、PCOS 様動物モデルの発情周期を改善し、卵巣内の嚢胞性卵胞の数を減らし、PCOS 様ラットの生殖能力を改善します。

では、アルテメテルはどのようなメカニズムでアンドロゲンレベルを下げるのでしょうか?チームはこれらの疑問についてさらに調査を行った。

視床下部-下垂体-卵巣系は、ステロイドホルモンの産生において重要な神経内分泌の役割を果たしており、卵胞刺激ホルモン (FSH) と黄体形成ホルモン (LH) は、ステロイドホルモンの合成を制御する上流ホルモンです。これを基に研究チームは、ATMがアンドロゲン合成を制御する上流ホルモンの制御に直接関与しているかどうかを調査した。しかし、PCOS 様モデルでは、腹腔内投与でも経口投与でも ATM は FSH と LH に影響を及ぼさず、ATM はゴナドトロピンの産生を変化させることによってアンドロゲンを調節しないことを示しています。

研究チームはさらに、ATM が卵巣を標的にしてテストステロン レベルを直接調節する可能性があるという仮説を立てました。この考えを検証するために、研究チームは卵巣の莢膜間質細胞の上清中のステロイドホルモンを測定した。実験により、アルテミシニン誘導体が卵巣の卵胞膜間質細胞のステロイド生成プロセスとそれに続くアンドロゲン合成を阻害することが示されています。アルテミシニン誘導体がアンドロゲン合成の減少を引き起こす細胞経路をさらに調査するために、研究チームは、ATM 処理の前後に分離されたテカストロマ細胞に対して質量分析に基づく相対定量プロテオーム解析を実施し、ATM によって最も顕著にダウンレギュレーションされるタンパク質は CYP11A1 であることを発見しました。 CYP11A1 はコレステロールからプレグネノロンへの変換を触媒し、アンドロゲンの合成における律速酵素です。プロテオームデータを検証するために、研究チームはマウスとラットの卵巣の卵胞膜の間質細胞におけるステロイドホルモン合成酵素の発現を検出し、アルテミシニン誘導体が用量依存的にCYP11A1タンパク質をダウンレギュレーションできることを発見しました。 CYP11A1 を欠損した細胞では、アルテミシニン誘導体はアンドロゲン合成をさらに阻害することができず、CYP11A1 タンパク質をダウンレギュレーションすることでアンドロゲン合成を阻害したことを示しています。

アルテミシニン誘導体の CYP11A1 に対する制御メカニズムは何ですか?研究チームは、免疫沈降法と質量分析法（IP-MS）を組み合わせて、ATM処理下でのCYP11A1の相互作用タンパク質を特定しました。 IP-MS データに基づいて、研究者らは、アルテミシニン誘導体が LONP1 と CYP11A1 タンパク質間の相互作用を促進できることを発見しました。 LONP1 は、ATP 加水分解を利用して誤って折り畳まれたタンパク質や酸化されたタンパク質を分解することにより、ミトコンドリア内のタンパク質の品質管理に重要な役割を果たす AAA+ ミトコンドリア プロテアーゼです。研究チームは、LONP1がアルテミシニン誘導体に反応してCYP11A1を分解し、それによって卵巣アンドロゲンの合成を阻害できることを発見した。

大規模臨床試験の推進

げっ歯類を使った実験により、アルテミシニン誘導体には PCOS の症状を治療する能力があることが明らかになりました。その後、研究チームは19人のPCOS患者を募集し、臨床研究を実施しました。患者は経口ジヒドロアルテミシニン（40 mg、1日3回）を12週間服用した。

実験前、すべての患者は高アンドロゲン症、稀発月経または無月経、多嚢胞性卵巣の症状を呈していた。実験後、参加者のいずれにも副作用は観察されませんでした。ジヒドロアルテミシニン治療により、PCOS 患者の血清テストステロン レベルが大幅に低下しました。抗ミュラー管ホルモン（AMH）は、主に卵巣内の前胞状卵胞と小胞状卵胞の顆粒膜細胞によって生成されます。 AMH は通常 PCOS 患者で高くなりますが、ジヒドロアルテミシニン治療により血清 AMH が大幅に減少しました。さらに、12 人の PCOS 患者は治療後に規則的な月経周期を取り戻しました。結論として、ジヒドロアルテミシニンはPCOS患者の高アンドロゲン血症を効果的に改善し、多嚢胞性卵巣の形態を改善し、月経の正常化に貢献しました。

同時に、サイエンス誌はスウェーデンのカロリンスカ研究所のエリザベト・ステナー・ヴィクトリン教授による「多嚢胞性卵巣症候群の治療への希望」と題する特別レビューを掲載した。同教授は、この研究がPCOSの治療に新たな希望をもたらすと信じていた。

「外因性アンドロゲンを使用してモデルを作成することは業界では一般的な方法ですが、これらのモデルでは女性の PCOS の複雑な状況を完全に再現することはできません。この研究では、PCOS に似たマウスに血清テストステロン値の上昇、発情周期の不規則性、多嚢胞性卵巣の形態を呈させることができる思春期前後期の DHEA モデルを使用しました。ただし、このモデルは高プロラクチン血症などの他の内分泌疾患も示すため、女性の PCOS の特徴を完全に反映することはできません。」研究チームの論文は一流誌に掲載されたが、劉楊氏は依然として研究の限界について「懸念」している。ヒトの PCOS の発症をよりよく反映する動物モデルの開発も、この分野において解決すべき緊急の課題です。

「研究チームは現在、ジヒドロアルテミシニンの投与量と投与期間をさらに最適化しており、将来的にはより大規模な臨床研究を行う予定だ」と劉楊氏は述べた。 「研究チームは、PCOSの女性の臨床症状の改善に加え、将来的にはPCOS患者の生殖能力にもさらに注目し、出産年齢の女性の生殖能力の問題を解決するソリューションを提供していく予定です。」

特別なヒント

1. 「Fanpu」WeChatパブリックアカウントのメニューの下部にある「特集コラム」に移動して、さまざまなトピックに関する人気の科学記事シリーズを読んでください。

2. 「Fanpu」では月別に記事を検索する機能を提供しています。公式アカウントをフォローし、「1903」などの4桁の年+月を返信すると、2019年3月の記事インデックスなどが表示されます。

著作権に関する声明: 個人がこの記事を転送することは歓迎しますが、いかなる形式のメディアや組織も許可なくこの記事を転載または抜粋することは許可されていません。転載許可については、「Fanpu」WeChatパブリックアカウントの舞台裏までお問い合わせください。