がんの早期スクリーニングにおける新たな進歩：「分子釣り針」が「目に見えない信号」を捉える

制作：中国科学普及協会

著者: 王婷婷、苗鵬 (中国科学院蘇州生物医学工学技術研究所)

プロデューサー: 中国科学博覧会

編集者注：科学技術の仕事の謎を解明するために、中国の最先端技術プロジェクトは「私と私の研究」と題する一連の記事を立ち上げ、科学者に独自の記事を書いて科学研究の経験を共有し、科学の世界を創造するよう呼びかけました。科学技術の最前線に立つ探検家たちと一緒に、情熱、挑戦、驚きに満ちた旅に出ましょう。

近年、食生活、環境、人口の高齢化などの要因により、がんの発症率は世界的に増加し続けており、がんは徐々に人々の命を奪う最大の要因となってきています。最近、国立がんセンターは2024年版全国がん報告書を発表し、2022年の中国における新規がん症例数と死亡率に関する最新統計を提供している。

調査データによると、2022年に中国で新たにがんを発症する人の数は約482万4700人、新たにがんを発症する人の数は約257万4200人になると予想されています。新たに診断されるがんの上位5つは、肺がん、大腸がん、甲状腺がん、肝臓がん、胃がんである。

抗がん剤

(画像出典: pixabay)

がん予防の鍵は早期診断と早期治療

このデータを読むと人々は震え上がります!さらに恐ろしいのは、がんの初期兆候には、鼻づまり、血の混じった鼻水、鼻血、耳鳴り、耳の痛み、原因不明の持続的な微熱、異常なしこり、治らない潰瘍などの顕著な症状があるということです。

しかし、ほとんどの癌は初期段階では明らかな症状が現れず、癌の進行は非常に速い場合が多いです。症状が現れるまで待ってから医師の診察を受けると、がんがすでに進行して、治療がはるかに困難で複雑になっている可能性があります。

がんを早期に診断できれば、手術などの方法で完全に治すことができます。したがって、がんを予防するために最も重要な対策は「早期診断・早期治療」です。

がんの早期検査によく用いられる方法としては、X 線、超音波、胃内視鏡検査、大腸内視鏡検査などがあります。しかし、これらの方法は被験者に大きな苦痛を与えるだけでなく、感度が低い、時間がかかる、費用が高いなどの欠点もあります。

では、人ががんに罹患しているかどうかを効率的かつ高感度に検出する良い方法はあるのでしょうか?

miRNAは早期癌スクリーニングのための「目に見えないシグナル」として利用できる

ここで、非常に小さな核酸である「miRNA」（マイクロRNAとも呼ばれる）を紹介する必要があります。 2024年のノーベル生理学・医学賞は、miRNAの発見と転写後遺伝子制御におけるその役割の発見により、ビクター・アンブロスとゲイリー・ラブカンに授与されます。

miRNA とは何なのか疑問に思う人も多いのではないでしょうか。その機能とは何ですか？何ができますか？なぜこれほど高い栄誉が与えられるのでしょうか?

人間は言語、思考、認知能力を備えた高度な動物であることは誰もが知っていますが、人間とアヒル、ハエ、さらにはバナナの遺伝子の数も似ています。多くの友人はショックを受けるかもしれません。なぜこのような大きな違いが生じるのでしょうか?これらのほとんどは miRNA によるものです。

生物のそれぞれの遺伝子は、部屋の中の懐中電灯のようなもので、オンとオフを切り替えることができ、光の強さを調整することができます。フラッシュの数は同じでも、照明条件や光のレベルが異なると、最終的には部屋の明るさのレベルも異なります。種間の違いもこの点では似ています。 miRNAは遺伝子スイッチの役割を果たして、特定の遺伝子の発現を制御します。私たちの体のすべての細胞はそれぞれの役割を果たしており、マイクロRNAも例外ではありません。

miRNA はあらゆる細胞に存在し、血液中で安定して循環します。それらは体内の健康信号の源です。私たちの体が細菌感染やウイルスの侵入などでダメージを受けると、miRNAのレベルが大きく変化し、危険を知らせてくれます。特にがんの予防においては、miRNAから異常なシグナルを受け取ることができれば、病気が発生する前に一歩先にリスクを予測することができます。

がんの「目に見えないシグナル」を捉える「分子フック」の設計

では、miRNA が発するシグナルと特定の疾患との関係を正確に知るにはどうすればよいでしょうか?

柔軟で効率的かつ正確な検出システムを開発する必要があります。

私たちのチーム（中国科学院蘇州生物医学工学研究所の Miao Peng のグループ）は、長年にわたり癌関連の miRNA の検出に取り組んできました。核酸の構造を詳細に研究することで、がんの「目に見えないシグナル」である獲物分子miRNAを敏感かつ迅速に捕獲できる「分子フック」、すなわち「DNA円錐台ナノ構造」を巧みに設計しました。

ここで「ナノ」という概念を紹介する必要があります。毛髪を直径に沿って切断し、100,000 個に分割すると、新しい毛髪 1 本あたりの直径は 1 ナノメートルになります。したがって、DNA ナノ構造は非常に小さく、体内のさまざまなシナリオで自由に移動できます。

では、ナノスケールの DNA 円錐台構造はどのようにして組み立てられるのでしょうか?

ほとんどの子供たちは、さまざまな組み立て方法でさまざまな形のブロックを組み合わせてさまざまな幾何学モデルを構築するレゴ組み立てゲームをプレイしたことがあります。 DNA 円錐台の構築もこの原理に似ています。さまざまな構成要素を置き換えて、一定のルールに従って円錐台の空間構造を形成するために、さまざまな DNA 分子を設計する必要があります。

「分子フック」が「目に見えない信号」を捕らえるプロセス

（画像出典：参考資料2）

まず、4つの鎖（TPF1、TPF2、TPF3、TPF4）を使ってDNA三角形を組み立て、金電極の表面に固定しました。そのうち、TPF1、TPF2、TPF3 の 3 つのチェーンはすべて、DBCO と呼ばれるグループ ラベルを持ちます。また、「獲物」miRNAを捕獲するための「餌」鎖として機能する特別な鎖（TPF5）もあります。その特定の領域は、3 つの鎖 TPF1、TPF2、および TPF3 に結合し、それによって DBCO グループを「分子フック」の切頂円錐内に密封します。

TPF5 は miRNA に対する結合親和性が強いため、miRNA は TPF5 に優先的に結合します。したがって、「獲物」の miRNA が出現すると、TPF5 は「餌」のように機能します。

ベイト TPF5 が獲物 miRNA に結合すると、もともと閉じていた円錐台の上部が開き、開いた三角形の構造に戻ります。このとき、DSN と呼ばれる二本鎖の特定のヌクレアーゼが存在し、これはハサミのようなもので、結合した TPF5 と miRNA のハイブリッド チェーンを切断し、miRNA が「自由を取り戻す」ことを可能にします。このようにして、放出された「獲物」miRNA は、別の錐台上の「餌」TPF5 に再び結合し、より多くの TPF5 を捕捉することができます。

多くのサイクルを経ると、ほぼすべての円錐台が開いた三角形の構造になります。この時点で、「獲物」の miRNA は「餌」も十分に捕らえています。 「餌」TPF5 が失われすぎると、DBCO タグ (TPF1、TPF2、TPF3) を持つチェーンが露出します。このとき、一端に N3 基を持つ別のプローブ鎖 P1 と結合し、金電極の表面に特殊なヘアピン構造を形成します。

プローブ P1 鎖のもう一方の端には信号分子フェロセンが運ばれているため、電気化学作業プラットフォームを通じて電流ピークの大きな変化を観察できます。 miRNA の濃度が増加すると、電流曲線のピークはますます高くなります。

逆に、miRNA が存在しない場合は、DBCO 基は円錐台に囲まれ、TPF 鎖は P1 鎖に結合できず、電極表面にヘアピン構造を形成できず、ボルタンメトリー曲線に明らかなピークは観察されません。このように、曲線のピーク値を測定することで、「目に見えないシグナル」miRNAの含有量を間接的に判定し、病気を事前に予測することができます。

「分子フック」を使ってがんの「目に見えない信号」を捕らえるこの戦略は、発想が先進的で設計も独創的であり、さまざまな高リスクの前がん病変を早期に検出するのに役立ちます。

将来的には「分子フック」が臨床癌早期スクリーニングに使用されることが期待される

「分子フック」となる円錐台は人体内の核酸鎖から組み立てられ、生体適合性も高く、臨床現場での活用が期待されている。検査中は、検査対象者から少量の血清を採取し、反応が出るまで 30 分間待つだけで結果が出ます。 miRNA値が基準範囲を超える場合、検査対象者はがんのリスクがある可能性があり、早期発見、早期治療、健康の早期回復という目標を達成するために、早めに病院に行ってさらに検査を受ける必要があることを示しています。

人生は未知ですが、テクノロジーの力を使ってリスクを早期に「検出」し、できるだけ早く介入することができます。がんを恐れるのではなく、がんになる前に予防する方がよいでしょう。一緒に行動して健康を応援しましょう！

参考文献:

（１）ハン、BF鄭、RS;ゼン、HM;ワン、SM;サン、KX;チェン、R.;リー、L.;ウェイ、WQ; He, J. 中国におけるがんの発生率と死亡率、2022年。国立がんセンタージャーナル 2024、4、47-53。

（２）王 TT鄭、XY;チャイ、H.; Miao, P. 電気化学バイオセンシングのための DNA ナノ構造分解支援 SPAAC ライゲーション。ナノレターズ2024、24、12233-12238。

（３）リー、RCフェインバウム、RL; Ambros, V. C. Elegans 異時性遺伝子 Lin-4 は、Lin-14 に対してアンチセンス相補性を持つ小さな RNA をコードします。セル1993、75、843-854。