プラセボは本当に病気を治せるのでしょうか？ |プラセボ効果の解明（パート2）

研究では、プラセボ効果によって免疫反応が調整され、感染に対する抵抗力が強化されることが確認されています。 「楽観的な癌患者は長生きする」というのも事実です。今日は、プラセボが脳の報酬系を「欺く」ことによってどのように治療効果を発揮するかについてお話します。

著者：He Xiaosong（カリフォルニア大学デービス校医学部退職教授）

第二次世界大戦中、ハーバード大学医学部のビーチャー博士は、最前線の野戦病院で、緊急事態の痛みを和らげるためにモルヒネの代わりに生理食塩水を使用する人々がいることを観察し、実際にそれが効果的であったことを知りました。これに触発されて、戦後、彼と彼の同僚はプラセボ効果に関する科学的研究の先駆者となり、プラセボの治療効果は患者の主観的な想像ではなく客観的な事実であることを証明した。ビーチャー氏らの研究は、米国における新薬の承認基準の大きな変更や、効果のない薬を排除するための既存の医薬品市場の大規模な一掃に直接つながった。 （詳しくはこちら：戦場にモルヒネはなく、麻酔薬として生理食塩水が使われている、信じますか？ | プラセボ効果の解明（パート1））

病気や外傷のさまざまな症状の中で、痛みはおそらく最も一般的なものです。そのためか、「病気」は「疾患」の同義語としてよく使われます。 Beecher らによる初期のプラセボ研究痛みに対する効果にも焦点を当てました。彼らは、特定の条件下ではプラセボが鎮痛剤のモルヒネと同様に痛みを軽減できることを発見したが、その理由については明確な答えを出さなかった。実際、モルヒネは長年にわたり鎮痛剤として臨床的に使用されてきましたが、医学界ではその作用機序について全くわかっていません。この疑問に対する答えが明らかになり始めたのは、脳神経科学が発展した 1970 年代になってからでした。

プラセボ生物学の誕生 何千年もの間、人類は痛みを和らげるためにさまざまな天然物を使用してきました。最も古く、最も広く使用されている天然鎮痛剤はアヘンです。研究によれば、5,000年以上も昔、中東のメソポタミア平原に住むシュメール人が娯楽や医療目的でアヘンを栽培し始めたそうです。モルヒネはアヘンの主成分です。強力な鎮痛効果があるだけでなく、使用後に多幸感を感じることもできます。だからこそ、非常に中毒性が高いのです。モルヒネには強力な呼吸抑制作用があります。モルヒネやその他のアヘン薬の過剰摂取は死に至る可能性があります。これらの薬物中毒者の緊急治療のための解毒剤の 1 つは、モルヒネの拮抗薬であるナロキソンです。

1970年代初頭、科学者たちは、脳神経細胞の表面にモルヒネなどのオピオイド薬を認識できる受容体分子があることを発見しました。そのため、この受容体は「オピオイド受容体」と名付けられました。モルヒネはこの受容体に結合し、脳が受け取る痛みの信号を遮断して痛みの感覚を軽減します。ナロキソンは、モルヒネ分子が受容体に結合するのを防ぐことによって作用します。 1975年、スコットランドの研究者グループは、脳自体がモルヒネと同様の作用を持つエンドルフィンと呼ばれる物質を生成できることを発見しました。元の英語名であるエンドルフィンは、「内因性モルヒネ」の略語です。エンドルフィンはモルヒネと同様にオピオイド受容体に結合し、鎮痛効果を発揮して多幸感を引き起こします。言い換えれば、それは私たちの脳自身の鎮痛剤なのです。この観点からすると、エンドルフィンを認識する受容体を「オピオイド受容体」と名付けるのは、まさに本末転倒です。この受容体はもともと、内因性鎮痛剤を認識するために創造主によって設計されたものであり、モルヒネはカササギの巣の中のカッコウに過ぎません。

カリフォルニア大学サンフランシスコ校医学部の神経生物学者ジョン・レヴィン氏は、プラセボの鎮痛効果はエンドルフィンに関係しているのではないかと推測している。彼は仮説を確認するために実験を設計した。レヴィン氏は、2時間前に歯を抜いたばかりで痛みを感じている患者を発見した。彼は最初にプラセボを注射しましたが、それは鎮痛剤だと伝えました。注射後、痛みの改善が見られなかった患者もいましたが、痛みが軽減した患者もいました。痛みが軽減した患者はプラセボ反応者であり、プラセボ効果が彼らに作用していることはすでにわかっています。一方、痛みが軽減されない患者はプラセボ非反応者となります。

さて、ここからがこの実験の重要な部分です。研究者らは患者全員に、今度はナロキソンをもう一度投与した。注射後、プラセボ非反応者の痛みは悪化しなかったことから、ナロキソン自体は痛みを引き起こさないことが示された。しかし、プラセボ反応者の痛みは著しく増加し、プラセボ非反応者と同じレベルに達しました。この結果は、プラセボ効果がナロキソンによって打ち消されたことを示唆しています。

ナロキソンはモルヒネの特異的拮抗薬であり、モルヒネが脳細胞のオピオイド受容体に結合するのを防ぎ、モルヒネの薬理効果を阻害することが知られています。しかし、これらの患者はモルヒネ注射を受けていないのに、ナロキソンはどのような役割を果たすのでしょうか?唯一の合理的な説明は、プラセボ効果によって脳が内因性モルヒネ、エンドルフィンを生成するようになり、このエンドルフィンが患者の痛みを軽減し、一方ナロキソンはエンドルフィンとモルヒネ受容体の結合を阻害するというものである。

1978年、レヴィンは「プラセボ鎮痛のメカニズム」というタイトルでその研究結果をランセット誌に発表した[1]。レヴィンの研究結果はすぐに他の研究チームによって確認された。この研究の画期的な意義は、神経生物学的観点からプラセボ効果の物質的根拠を初めて明らかにしたことにある。レヴィン氏の同僚はかつてこうコメントした。「プラセボ生物学はここから生まれた。」

脳の報酬システム 神経科学の発展、特に陽電子放出断層撮影 (PET) や機能的磁気共鳴画像法 (fMRI) などの非侵襲的画像技術の使用により、人間の大脳皮質のさまざまな部分の活動を非侵襲的な条件下でリアルタイムに観察できるようになりました。神経生物学者は、大脳皮質のさまざまな部分で記憶、感情、言語などのさまざまな機能を担う脳の領域を直接特定できるようになりました。これらの研究により、エンドルフィンに加えて、脳は関連する特定の神経制御回路を通じて作用し、治療効果を持つ他の同様の内因性ホルモンも生成できることがわかりました。有名なドーパミンもこうしたホルモンの一つです。

脳は多くの動物の行動を制御する神経中枢です。個々の動物の行動のうち、個体群全体にとって特に重要なものが 2 つあります。1 つは摂食、もう 1 つは交尾です。食べることによってのみ、私たちは生き残り、成長するために必要な栄養素を得ることができます。交配によってのみ子孫を残し、個体群を存続させることができるのです。進化の過程で、動物には自然選択を通じて、有益な行動に報酬を与えて、その行動をより頻繁に行うように促すというメカニズムが形成されました。具体的には、食事や交尾の際には、ドーパミン、エンドルフィン、セロトニンなど、「幸せホルモン」と呼ばれる快楽を刺激するホルモンが脳内で生成されます。この報酬メカニズムの作動には、さまざまな機能を担う神経系のさまざまな部分が関与しています。ドーパミンなどのホルモンの機能の一つは、さまざまな部分の間で情報を伝達し、調整する役割を果たすことであり、「神経伝達物質」とも呼ばれています。

この報酬メカニズムは人間でも例外ではありません。孔子は昔、「食べ物、セックス、そして愛は人間の最大の欲望である」と言いました。美味しい食べ物、美しい声、美しい女性、美しい景色、美しいものはすべて幸せホルモンの分泌を促進します。適度な運動、歌、ダンスは人を幸せにします。なぜなら、脳はこれらの活動が心身の健康に良いと認識しており、そのため私たちに報酬として幸せホルモンを分泌するからです。

ポジティブな精神状態と健康な生理的状態は、報酬メカニズムの影響下で互いに補完し合います。一方、理性的な自制心を欠き、薬物によるエクスタシーという病的な快楽だけを追い求めると、報酬系が薬物に乗っ取られ、悪循環に陥り、薬物依存に陥って抜け出せなくなり、引き返すことのできない奈落の底へと一歩ずつ落ちていくことになる。

動物と同様に、人間の脳の報酬メカニズムは過去の経験によって引き起こされる可能性があります。つまり、学習された条件反射も報酬メカニズムを引き起こす可能性があります。たとえば、唐辛子は舌を刺激して痛みを引き起こす可能性があります。痛みを抑えるために、脳は鎮痛作用のあるエンドルフィンを分泌し、舌の痛みを和らげると同時に多幸感を生み出します。とても気持ちいいですよ！そして私たちはこの喜びを唐辛子と結び付けます。だからこそ、辛い料理が好きな人は、四川料理店のメニューに辛い火鍋を見つけたらよだれを垂らして食べたくなるのです。

報酬システムによって生成される幸せホルモンは、有益な行動に報酬を与えることに加えて、他の重要な生理学的機能を果たすことがよくあります。これらの内因性ホルモンの欠乏はさまざまな病気を引き起こす可能性があります。たとえば、エンドルフィンは痛みを和らげるだけでなく、食べること、飲むこと、運動、性交などの活動にも関係しています。セロトニン濃度が低すぎることはうつ病と密接に関係しています（参照：Fanpuの記事「うつ病を治療する良い薬を発明するために、研究者は多くのうつ病に苦しんできた」）。たとえば、ドーパミンは人を幸せにするだけでなく、学習や記憶にも影響を与え、筋肉の動きを制御します。ドーパミンを産生する神経細胞が損傷し、ドーパミンの分泌が減少すると、手足の震え、硬直、動作の鈍化、バランスの喪失などの症状が現れます。これはパーキンソン病、つまり神経系の変性疾患です。パーキンソン病の臨床治療に一般的に使用される薬剤はレボドパです。服用後、薬は神経細胞に入り込み、ドーパミンに変換され、症状を緩和します。

臨床研究者らは、パーキンソン病の治療に薬剤を使用するとき、患者の治療効果に対する期待が強いプラセボ効果を生み出す可能性があることを長い間発見してきたが、その背後にあるメカニズムは不明である。 2001年、カナダの神経生物学者A. ジョン・ストースルは、治療を受けているパーキンソン病患者を対象に二重盲検対照試験を実施しました。実験では、PETスキャンを使用して、脳内の損傷したドーパミン活性領域の変化を直接観察しました。結果は、プラセボが被験者の内因性ドーパミン放出レベルを大幅に増加させる可能性があることを示しました。

治験に参加したパーキンソン病患者は薬の有効性を知っていたため、プラセボを服用したにもかかわらず、薬を服用していると誤解して症状が改善することを期待していた。したがって、ストッセル博士は、この予期心理が脳内でのドーパミンの生成を促進できると結論付けました。サイエンス誌に掲載されたこの重要な発見は、プラセボ効果と脳の報酬系を関連付けた初めての発見でした[2]。

私たちが医療を求めるとき、診察を受ける医師とその治療を信頼すれば、病気が治るという期待が生まれ、それが潜在意識下で脳に「病気はすぐに治るだろう」という心理的暗示を送ります。したがって、脳は私たちが医療処置を求めることに対して報酬を与えることを決定します。その結果、報酬系の特定の部分が活性化され、エンドルフィンやドーパミンなどのホルモンが分泌されます。これらの幸せホルモンは、一方では私たちを幸せにし、他方ではさまざまな肯定的な生理的反応を引き起こし、症状を緩和し、病気からの回復を促進します。

「症状を治療する」か「根本原因を治療する」か...痛みの強さは主に患者の主観的な感情と説明に依存するため、人々はよく次のような質問をします。プラセボ効果は患者の痛みを軽減することができ、痛みの症状を和らげるのに確かに役立ちます。しかし、外傷や感染症など痛みの原因となる根本的な病気や、癌などの器質的病変にも治療効果があるのでしょうか?つまり、プラセボ効果は症状を治すだけでなく、根本的な原因も治すことができるのでしょうか?

痛みは多くの場合、炎症の現れです。炎症は、外傷を修復し、感染を排除するための免疫系の防御反応です。ウイルス感染を例にとると、免疫系が侵入したウイルスを感知すると、さまざまな免疫細胞が動員され、大量に複製・増幅して感染部位に移動し、それぞれの分担に応じてさまざまな機能を持つサイトカインを分泌します。一部のサイトカインはウイルス核酸の複製を直接阻害することができます。いくつかは感染した宿主細胞の遺伝子発現を調節し、抗ウイルス状態に導くことができます。また、体の他の部分から免疫細胞を動員して、すぐに戦場に急行し、ウイルスとの戦いを支援することもできる。ナチュラルキラー細胞（NK細胞）などの一部の免疫細胞は、ウイルスに感染した宿主細胞とその中のウイルスを直接殺すことができます。この一連の反応は、臨床的には、赤み、腫れ、熱、痛みとして現れます。この炎症反応を通じて、免疫系はウイルスを排除し、患者の健康を回復できる可能性があります。

しかし、炎症反応は諸刃の剣です。ウイルスを殺すことはできますが、体自身の組織に損傷を与える可能性もあります。免疫システムが過剰反応し、いわゆる「炎症ストーム」または「サイトカインストーム」を形成すると、複数の臓器や組織に広範囲にわたる損傷や機能不全を引き起こし、生命を危険にさらす可能性があります。 2020年初頭に発生した新型コロナウイルスCOVID-19による重篤な疾患はこのようにして発生した。

免疫系に異常があると、自身の健康な組織を外来の侵入者と誤認し、炎症反応を起こしてそれらを破壊し、関節リウマチや全身性エリテマトーデスなどのさまざまな自己免疫疾患を引き起こす可能性があります。さらに、慢性炎症反応は心血管疾患、2型糖尿病、認知症などにも関連しています。最新の研究では、免疫系が正常に機能すると、うつ病を予防し、精神的健康を維持するのに役立つ可能性があることがわかっています[3]。

免疫システムは、感染から体を守るだけでなく、正常な細胞に発生する発がん性の突然変異を監視し、そのような突然変異した細胞を適時に排除し、がんを未然に防ぐこともできます。

免疫系のさまざまな器官は、体の他の器官と同様に、中枢神経系によって制御されています。プラセボ効果に関連するものも含め、脳に根ざしたさまざまな心理活動が、神経系によって伝達される信号を通じて免疫系の機能に影響を及ぼす可能性があることは想像に難くありません。

臨床研究では、うつ病や不安などの心理状態が身体の感染症に対する感受性を高める一方で、ポジティブで楽観的な感情は心血管系の健康や病原体感染後の回復など、身体の健康を促進することが長年にわたり分かっています。研究者たちは、精神的健康と身体的健康のこのつながりはプラセボ効果によって達成され、健康に対する肯定的な期待が患者の回復を早めることができると考えています。

前述のように、臨床試験では、パーキンソン病患者の治療効果への期待が脳の報酬系を活性化し、ドーパミンを放出し、症状を緩和できることが確認されています。では、プラセボ効果が免疫系を調整し、感染に対する抵抗力を高めるという仮説も実験によって検証できるのでしょうか?

実験が最終決定権を持っています! 2016年、イスラエルの神経生物学者のグループは、マウスの脳内の報酬系を人工的に刺激し、細菌感染に抵抗するマウスの免疫機能が変化するかどうかを調べる実験を慎重に設計しました[4]。

実験の第一段階は、マウスの脳内でドーパミンの合成を担う神経細胞にスイッチを設置し、研究者が細胞によるドーパミンの放出を制御できるようにすることだ。スイッチは、細胞膜の両側にまたがる特別に設計されたタンパク質分子です。細胞から突き出ている端は、CNOと呼ばれる薬物分子を認識する受容体です。 CNO が受容体に結合するとスイッチが作動し、細胞膜の内側にあるスイッチのもう一方の端から刺激信号が送られ、細胞がドーパミンを生成します。

このスイッチはどのように取り付けられますか?研究者らはまず、このタンパク質スイッチ分子をコードする遺伝子を構築し、それを神経細胞に感染できるウイルスのゲノムに挿入して組み換えウイルスベクターを取得し、次にマイクロインジェクションを使用して、ドーパミンを生成できる報酬系領域である脳の腹側被蓋野（VTA）に直接ウイルスベクターを注入した。ウイルスベクターは VTA の神経細胞に感染し、スイッチタンパク質遺伝子を細胞内に持ち込み、スイッチタンパク質分子の合成を誘導します。これらの分子は細胞膜に挿入され、スイッチをインストールするというタスクを完了します。

次に、研究者らはマウスにCNOという薬剤を注射し、マウスの行動の変化を観察した。 CNO 分子は血流を通って脳の VTA 領域に移動し、受容体に結合して、細胞にドーパミンを生成させるスイッチを作動させます。マウスは2つの連結された部屋に収容され、部屋の間を自由に移動できました。 CNO を注射する前、マウスは 2 つの部屋の間を行ったり来たり歩き回り、それぞれの部屋でほぼ同じ時間を過ごしていました。 CNO を注射した後、マウスは注射を受けたチャンバーに他のチャンバーよりも長く留まりました。なぜ？薬剤がVTA領域を活性化し、報酬メカニズムを開始したため、マウスは薬剤が注入された場所に留まることにより安心感を覚え、その場から離れることを嫌がりました。さらに、VTA 領域が活性化されたマウスは、幸せホルモンによって友好的になったため、注射を受けなかった対照マウスと比較して、仲間との社会的行動が増加しました。

これまでのところ、研究者たちは人間の介入を通じて報酬メカニズムの正確な活性化を達成しました。すべての準備が整ったので、最も重要な実験データの収集を開始できます。研究者らはまず、実験用マウスにCNOを注射し、VTA領域を活性化した。 24時間後、研究者らはマウスのさまざまな免疫細胞を調べたところ、その活動が増加していたことを発見した。この時期にマウスに細菌を感染させると、これらの免疫細胞の細菌を殺す能力が大幅に強化され、マウスの体内の細菌の数が大幅に減少しました。さらに、報酬系が刺激された後、細菌に対する防御抗体のレベルが増加しました。これらの結果は、報酬システムを活性化すると、マウスの免疫システムが病原体感染と戦う能力を高めることができることを明確に示しています。

プラセボ効果は回復の期待を通じて報酬系を刺激することによって達成されるため、この研究の結果は、プラセボ効果が病原微生物によって引き起こされる疾患に対しても一定の治療効果を持つことを示しています。

2018年に、同じ研究グループが別の重要な論文を発表しました。彼らは同様の実験システムを使用して、肺がんと黒色腫のマウスモデルで脳の報酬系を活性化し、それによって免疫系の抗腫瘍機能を強化し、腫瘍を縮小させたというものです[5]。同じ実験を人間に対して行うことはできませんが、この動物実験の結果は、楽観的な態度が癌患者の生存期間を延ばすのに役立つという臨床的に観察される現象をうまく説明しています。

これらの結果は、プラセボ効果が脳の報酬系の活性化に基づいていることを示唆しています。脳の構造と機能自体がプラセボ効果に必要な基盤を提供します。医師はこの状態を利用して臨床診療での治療成果を高めることができるでしょうか?

（つづく）

主な参考文献

· フィニスDG。プラセボ効果：歴史的および現代的な評価。国際改訂神経生物学。 2018年; 139: 1-27.

· ハシュミ JA.プラセボ効果: 理論、メカニズム、目的論的根源。国際改訂神経生物学。 2018年; 139:233-53.

· エヴァンス D. プラセボ：現代医学における物質に勝る精神。ロンドン：ハーパーコリンズ出版社、2004年。

· ヴァンス E. 暗示にかかりやすいあなた：脳が持つ欺き、変容、治癒の能力に関する不思議な科学。ワシントン DC: ナショナル ジオグラフィック パートナーズ、2016 年。

参考文献

[1] Levine JDらプラセボ鎮痛のメカニズム。ランセット。 1978年; 2:654-7.

[2] デ・ラ・フエンテ・フェルナンデス R 他。期待とドーパミン放出：パーキンソン病におけるプラセボ効果のメカニズム。科学。 2001年; 293: 1164-6.

[3] パパラルドJLらヒト中枢神経系における T 細胞のトランスクリプトームおよびクローン特性評価。サイエンスイミュノール。 2020;5: eabb8786.

[4] Ben-Shaanan TLら報酬系が活性化されると、自然免疫と獲得免疫が強化されます。ナショナルメッド2016年; 22:940-4.

[5] Ben-Shaanan TLら脳の報酬系による抗腫瘍免疫の調節。ナショナルコミュニオン2018年; 9: 2723.