「はたらく細胞」を観た後は、凝固の滝が何であるか知っているはずですよね?

著者: リン・リーシャ (中国科学院昆明植物研究所)

この記事はサイエンスアカデミー公式アカウント（ID: kexuedayuan）から引用したものです。

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大人気科学アニメ『はたらく細胞』多くのネットユーザーを魅了し、第2話「傷」のかわいい血小板は数え切れないほどのファンを獲得した。傷を治し、出血を時間内に止めるために、血小板は凝固因子を使って白血球が細菌を倒すのを助け、それによって細胞が生息する環境を保護します。

画像出典: bilibili

外傷の際に傷口から出血している場合や、採血の際に針を刺した箇所に小さな出血がある場合には、通常は圧迫することで出血を止めることができます。これは主に血小板と凝固因子の寄与によるものです。血管が損傷すると、血小板が傷口に急行し、その後の凝固カスケードの活性化によって血小板が適時にサポートされます。凝固の滝といえば、あまり馴染みがないかもしれません。今日は、大園儒が「凝結の滝」をご案内します。

凝固カスケードとは何ですか?

科学者の目から見ると、凝固プロセスは単なる止血綿球や血栓ではなく、図 1 のようなものになります (下付き文字の a は活性化状態、活性化を示します)。体内の他のシグナル伝達経路と同様に、凝固プロセスは繊細に制御されており、比喩的に「凝固の滝」と呼ばれています。その生化学的本質は、血漿中の凝固因子の一連の酵素反応です。上流因子は下流因子を活性化し、最終的にプロトロンビン (FII) はトロンビン (FIIa) に変換され、可溶性フィブリノーゲン (FI) は不溶性フィブリン (FIa) に変換されます。

図1.「凝固カスケード」、凝固因子のカスケード反応（下付き文字aは活性化状態を示す）

通常、体内の凝固因子は不活性化された状態にあります。それらは血液中をゆっくりと流れるか、血管内皮によって隔離されます。さらに、凝固の滝が流れ落ちて血栓を形成し、正常な血管を塞ぐのを防ぐための「ゲート」が体内に多数あります。怪我をすると、凝固カスケードはカスケード反応経路に沿ったさまざまな抵抗力を克服して血栓を形成し、破裂した血管を塞いで過度の出血を防ぐ必要があります。これが生理的止血です。

凝固カスケード（図 1）を初めて見たとき、少し目が回りますか?これには「ゲート」さえ含まれていません。ご覧のとおり、ローマ数字は FXI-FIX-FX-FII のようにカスケード反応の順序ではなく、FIII、FIV、FVI のように数字が欠けているものもあります。凝固ファミリーのメンバーの「秘密の歴史」を見てみましょう。

混乱の背後にある論理

実際、ローマ数字は発見された順に並べられています。驚くべきことに、最も上流の凝固因子 XII (FXII) は凝固カスケードの最後に位置し、その発見は最初の凝固因子 (FI、フィブリノゲン) の命名から 1 世紀以上も経ってから始まりました。

FXII の発見は、凝固機能検査の異常から始まりました。 1958年、ラトノフ博士は、ハーゲマンの血液を体外で検査したところ、凝固時間が異常に長くなっていることを発見しました。彼は当時知られている凝固因子をすべて患者の血液に加えたが、それでも凝固時間を修正することはできなかった。これは、ハーゲマンが欠いていた凝固因子がまだ発見されていないことを意味します。ラトノフはこの未知の因子を発見し、患者にちなんでハーゲマン因子と名付けました。ガラス表面での血液凝固を促進する現象はこの因子に関係しているため、表面因子とも呼ばれます。その後、国際命名法では FXII という標準名が付けられました。

ご想像のとおり、他のほとんどの凝固因子も同様の発見プロセスと命名の変更を経ています (表を参照)。

図2. 凝固因子とその数値コード

さらに、なぜ FIII、FIV、FVI が図に示されていないのでしょうか?理由は、彼らがあまりにも特別すぎるからです。 FIII は主に内皮下組織に存在し、血液中に存在しない唯一の凝固因子です。科学者はこれを組織因子 (TF) と呼ぶことを好みます。 FIV の化学的性質は特殊です。タンパク質ではない唯一の凝固因子です。図中の Ca2+ は FIV そのものになります。 FVIはさらに特別です。 FVI と考えられていた凝固因子は、実際には FV の活性化型 (FVa) であることが発見されました。誤解が解けたら、もう関係なくなります。

滝の歴史

元々の凝固システムにはカルシウムイオンを含む 4 つの要素しかありませんでした。 1905 年、ポール・モラウィッツは凝固プロセスのプロトタイプを提案しました (図 3)。

私たちの先人たちの努力により、1940年代から1960年代にかけて、わずか20年足らずの間に、熱心な科学者たちによって因子5から因子12が次々と発見されました。

第二次世界大戦中、科学者たちの冒険に関する感動的な物語がいくつか語り継がれました。当時は物資が不足しており、肉は希少な商品でした。通常は組織因子を豊富に含むウサギの脳粉末を使用して凝固を誘発する検査（プロトロンビン時間）がありました。 FVを発見したフィンランドの科学者オーレンは、実験を完了するために戦争中に命を危険にさらして2匹のウサギを探したと言われています。

凝固因子が次々と発見されるにつれ、混乱を避けるために、科学者たちは 1954 年に国際凝固因子命名委員会 (後の国際血栓凝固学会) を設立し、命名にローマ数字を使用することを決定しました。

図3. 1905年、1964年、21世紀の凝固システムモデル（上から下）

これらの科学者の大胆な推測と慎重な検証の精神のおかげで、今日私たちが目にする凝固滝図が誕生しました。この「地図」に基づいて、科学者たちは標的を見つけ、FXaを阻害するリバーロキサバンやFIIaを阻害するダビガトランやビバリルジンなど、血栓性疾患の予防と治療のための多くの薬を開発してきました。

図4. 一般的な抗凝固薬リバーロキサバンとダビガトラン（画像提供：百度画像）

滝が完成しないと…

血友病（hemophilia、語源はhemo（血液）+（philia）友情で、「出血性疾患」を意味する）は、よく知られている血液疾患であり、凝固因子の不足によって引き起こされる凝固障害です。患者は生涯にわたって外傷後出血を起こしやすい傾向があり、重症患者は外傷がなくても自然出血を起こすこともあります。血友病は通常、凝固因子 VIII の欠乏である血友病 A を指しますが、血友病 B と C はそれぞれ凝固因子 IX と XI の欠乏であり、どちらもあまり一般的ではありません。

血友病AとBはX連鎖劣性遺伝病であり、通常は女性が保因者で男性が罹患します。 19世紀には、ヴィクトリア女王の子孫によって血友病がヨーロッパの王族に広まり、間接的にロシア王族を滅ぼしたと言われています（これが歴史上の「王族病」です）。

図5. 血友病X染色体連鎖地図（インターネットからの画像）

血友病に関する最も古い記録は西暦以前のヘブライ語にまで遡ることができますが（当時のユダヤ人は遺伝の概念を持っていた可能性があり、ユダヤ人の男の子が割礼後に出血で死亡した場合、その弟は割礼を免除されると族長が記録しています）、血友病の原因は20世紀まで徐々に明らかになりませんでした。科学者たちはついに霧を突き破り、対応する治療法を発見した。

血友病は現在でも主に、新鮮凍結血漿、血液から抽出した FVIII 濃縮物、および組換え FVIII 製剤の補充などの補充療法によって治療されています。さらに、科学者たちは血友病患者を完全に治すために遺伝子治療の利用についても積極的に研究しています。

凝固の滝は一見すると少し目が回りそうに見えますが、地図をよく見れば方向がわかります。地図がまったくなければ、どこから始めればいいのか全くわかりません。読者の皆さんはどう思いますか？

付録 凝固因子とその機能

参考文献

1. 王震怡他著「血栓止血の基礎理論と臨床実践」上海科技出版社、2004年。

2. ダグラス S、歴史的レビュー 凝固史、オックスフォード 1951-1953、Br J Haematol.、1999、107: 22-32

3. Ratnoff OD、Rosenblum JM。ガラスによる凝固の開始におけるハーゲマン因子の役割（ガラスがハーゲマン因子の阻害を解消するという証拠）。アム・J・メド1958年、25:160–168

4. Margolis J. ガラス表面と血液凝固。自然。 1956年、178:805–806。

5. 王古雲、姚紅霞：血友病治療の進歩、医学評論、2016年、22：4429-4432

6. 于鳳高：ヨーロッパ王室の「王室病」：血友病遺伝子はどこから来たのか？ |天霞、Sohu.com、リンク: http://www.sohu.com/a/119675375_162197

7. ベーリンガーインゲルハイム：凝固医学の過去と現在を理解するのに役立つ記事、Sohu.com、リンク：http://www.sohu.com/a/119640212_352501