高齢での父親の誕生を喜ぶべきでしょうか？心配すべきでしょうか？

精子は古いですが、まだ使えますか？

著者 |アラレイ（同済大学医学部内科修士）、シャオルイ（上海交通大学医学部産婦人科博士）

社会的、経済的、仕事上のプレッシャー、高等教育などの要因により、カップルが結婚し、子供を持つ年齢はますます遅くなっています。近年、私の国では家族計画政策が徐々に緩和され、2人目、3人目の子どもを産むことを望む男性が増えています。女性は年齢を重ねるにつれて生殖能力が徐々に低下していくことはよく知られています。しかし、男性の生殖能力に対する年齢の影響についてはあまり注目されていないようです。私たちの伝統では、男性は「まずキャリアを確立し、それから家庭を築く」という考えを持つことが多く、有名人の例をよく挙げます。賭博王は78歳で娘を産み、斉白石は79歳で息子を産みました...男性が子供を産めるかどうかは、主に女性の要因によって決まるようです。

スタンレー・ホーと末娘のパンジー・ホー |出典: インターネット

本当にそうなのでしょうか？

男性の生殖年齢に上限は本当にないのでしょうか？

男性は理論上は生涯を通じて妊娠できる

「理論上は」！

すべては精子形成から始まります。精子は精巣から発生しますが、厳密に言えば精巣の精細管から発生します。精子形成は幹細胞の分化から始まります。幹細胞の「幹」は「起源」、つまり「起源細胞」を意味し、自己複製と分化の無限の可能性を秘めています。精子形成のプロセスは、幹細胞 → 精原細胞 → 一次精母細胞 → 二次精母細胞 → 精細胞 → 精子と簡単にまとめることができます。精原細胞の総数が大幅に減少した場合にのみ、幹細胞は分化段階に入ります。雄の精子形成は性成熟後、個体が死ぬまで継続します。

年齢を重ねるにつれて、特に 50 歳を超えると精子の質は変化しますか?精巣の組織学と精液の質に関しては、代表的なデータが不足しており、既存のデータ間にも矛盾があるため、満足のいく回答を出すことが困難です。

組織学的には、高齢者において精巣容積の全般的な萎縮は認められなかった。精液の質に関しては、各研究機関に含まれる集団の特性が異なるため、精子の運動性、精子濃度、精子数などの指標の結果に違いがありました。研究によると、出産経験のある60歳以上の高齢男性と若い父親との間には、さまざまな指標（テストステロン値、精子数など）に大きな違いはないことがわかっています。他の研究では、25歳から50歳までの人では精子濃度が加齢とともに徐々に低下することが示されています[1]。一般的に言えば、女性の更年期障害と比べると、男性の生殖機能は突然失われることはありません。理論的には、男性は生涯を通じて生殖能力を持ちます。

なぜ「理論的には」と言うのでしょうか?

精子形成のプロセスは、基礎疾患（慢性腎機能障害、慢性肝機能障害、糖尿病など）、内分泌レベル、電離放射線、薬物、重金属、喫煙、食事、飲酒など、多くの要因の影響を受け、特発性要因とも関連しています。上記は分かりやすいのですが、「特発性因子」とは何でしょうか？これは、人口の精子の質に体系的な変化があったことを意味します。これまでの研究によれば、精子濃度が30～55×106/ml未満になると生殖能力が低下し始めるそうです。しかし、過去15年間のいくつかの研究では、若い男性（18～21歳）の精子濃度の中央値は41～55×106/mlであると報告されており、かなりの割合の男性が精液の質が悪いこと、そしてこの全体的な低下傾向が数十年にわたって続いていることを示しています[2]。世界保健機関（WHO）がヒト精液検査マニュアル[3]を更新した際にも、精液の品質指標の一部が引き下げられました。

WHO精液品質指標の最新情報[3]（クリックすると拡大画像が表示されます）

中国のデータも楽観的ではない。研究者らは15年間の観察期間（2001～2015年）中に、30,636人の若い男性（平均年齢21.6歳）の精子の質を評価した。その結果、精子濃度は68×106/mlから47×106/mlに減少し、正常形態の割合は31.8%から10.8%に減少し、適格ドナーの割合は55.8%から17.8%に減少したことが示された[4]。

さらに、精子生成自体とは関係のない多くの男性疾患も妊娠の成功率に影響を及ぼす可能性があります。例えば、精管疾患、勃起不全（ED）、射精障害などです。不妊症について話すとき、人々は当然、まず女性に注目します。実際、不妊の原因に関するデータは地域によって異なりますが、一般的には約 1/3 は女性パートナーのみに原因があり、約 1/3 は男性パートナーのみに原因があり、約 1/3 は男女両方に問題があるとされています。

病気ではない

悪い生活習慣を身につけない

高齢になってから子供を産むのは難しくないということでしょうか？

しかし、赤ちゃんを産むと、

私も元気な赤ちゃんが産まれることを願っています！

まずデータセットを見てみましょう。

まず、産婦人科分野の権威ある雑誌『Human Reproduction update』が2020年に発表したメタ分析があります。高齢女性が生殖能力に悪影響を及ぼすことはよく知られており、この分析では高齢男性も自然流産のリスク増加と関連していることが示されています。 30〜34歳、35〜39歳、40〜44歳、45歳以上の年齢層では、流産のリスクはそれぞれ4％、15％、23％、43％増加しました。女性と比べると、男性に対する老化の影響はそれほど明白ではないかもしれませんが、これも真剣に受け止める必要があります。 [5]

第二に、子どもの誕生は家族全員にとって幸せな出来事です。しかし、世界4大医学雑誌の一つである英国医学雑誌（BMJ）は、一連の数字を発表した。科学者らは、2007年から2016年の間に米国で生まれた40,529,905人の新生児とその両親のデータを分析した。母親の多くの影響要因を除外した結果、父親が45歳以上の場合、早産の確率が14％増加し、子どものてんかんの確率が18％増加し、新生児の低出生体重の発生率が14.5％増加し、子どもが集中治療室に入る確率が15.1％増加し、人工呼吸器が必要になる確率が8.6％増加し、その他の合併症の確率が12.2％増加することがわかった。 [6]

第三に、現実世界では、子どもの成長や発達に問題がある場合、人々はまず母親に頼ります。しかし、父親の精子も受精卵の半分を占めており、母親だけにすべての責任を負わせることはできないということを知っておく必要があります。例えば、自閉症は広汎性発達障害の代表的な疾患です。 132,271人の子供を対象とした遡及的分析では、40歳以上の父親から生まれた子供の自閉症の発生率は、30歳未満の父親から生まれた子供の5.75倍であることが判明しました[7]。 14,231人の自閉症児と56,924人の健康な子供を分析した別の研究でも、40歳以上の男性から生まれた子供の自閉症のリスクは20歳の男性の3.3倍であることがわかりました[8]。自閉症だけでなく、高齢出産した男性は、その子孫が統合失調症、情動障害、白血病、中枢神経系疾患などを患うリスクが高まるという報告も数多くあります。

ちょっと待って

男性は「生涯」生殖能力を持っていると言われているのではないでしょうか？

精子の数や濃度が低下しても

それは「量」の変化です

上記のような副作用はなぜ起こるのでしょうか?

そうです、量的な変化だけでなく質的な変化もあるのです！

遺伝子について話すことに焦点を当てましょう！

遺伝子は個体の遺伝コードであり、染色体は遺伝子の運搬体です。遺伝子異常は不妊、胎児停止、流産、先天異常のリスクを高めます。高齢女性の不妊の原因の中で、異数性（異常な染色体数）は重要な理由の 1 つです。「異数性」とは何ですか?精子または卵子には、n で表される 23 本の染色体があります。胚細胞には 46 本の染色体があり、これは 2n で表され、整数倍になります。「異数性」とは、細胞内の 1 つ以上の染色体の増加または減少を指します。たとえば、1 つの染色体が欠けている場合は、半数体 (2n-1) と呼ばれます。 1本の染色体が余分にある場合は、トリソミー（2n+1）と呼ばれます。（詳細は「赤ちゃんを産むのは危険？赤ちゃんが健康でなくなるのが心配？卵子の凍結保存はおすすめ？高齢女性の不妊問題を解決する」をご覧ください）

卵子と同様に、精子も異数体になることがあります。異数性の主な原因は、減数分裂中に染色体が正しく分離されないことです。データによれば、異数体精子の発生率は 5% ～ 7% です。年齢と異数性の発生率の関係についての質の高い研究は不足しており、既存の研究結果には一貫性がありません。

自然流産や先天性欠損症の場合、異数性は父親、母親、または受精卵の最初の数回の分裂から発生することがあります。ヒトゲノム工学の進歩により、既存の研究では、いくつかの種類の染色体異常を除いて、一般的な異数性異常の84％から100％は卵子の染色体数の異常に起因し、精子に起因しているのは0％から7.7％に過ぎないことがわかっています[9]。したがって、男性の異数性精子は、女性よりも子孫に与えるリスクが少ないのです。

精子の質に関するこれまでの日常的な検査には、主に精液量、精子数、精子密度、正常な形態などが含まれていました。近年、精子DNA断片化（SDF）が精液の質を評価するための新しい指標となっています。 SDF とは、さまざまな理由により精子の核 DNA またはミトコンドリア DNA に一本鎖または二本鎖の切断が発生し、その結果、父方の遺伝子の完全性が損なわれる状況を指します。 SDF を引き起こす具体的なメカニズムはまだ不明です。現在、主な説は3つあります。精子成熟障害（注：精子が自身のDNAを修復し環境に適応する能力が低下する）、異常な精子のアポトーシス（注：細胞が何らかの方法で通常のアポトーシス経路から逃れ、異常な精子を生成する）、酸化ストレス（注：外因性および内因性の活性酸素種の影響）です。

精子断片化率（DFI、DNA断片化指数）が男性の生殖能力に与える影響についての研究も増加しています。ここにいくつか例を挙げます。

1. DFI と男性不妊症。研究によると、正常な精液中の DFI は 13.0±7.3% です。不妊男性の精液ではDFIは40.9±14.3%に達する[10]。さらに、DFIは従来の精液検査指標（精子数、精子形態、精子前進運動性）と負の相関関係にある[11]。つまり、DFI 値が高いほど、従来の精液検査の指標は悪くなります。

2. DFIと反復流産。国内の研究によると、流産を経験した女性の夫の 37.5% は精子 DFI が 30% を超えているのに対し、正常な生殖能力を持つ女性の夫では 25.8% のみにこの症状が見られます。 [12]

3. DFI と胚の発育および子孫の健康。自然受精した胚の場合、DFI が高くなると胚の遺伝的不安定性につながり、子孫の遺伝的疾患や先天性疾患のリスクが増加する可能性があります。生殖補助医療によって培養された胚の場合、移植の成功率も低下する可能性があります。

年齢とDFIの関係は多くの研究によって確認されています。海外の研究によると、45歳以上の男性の精子DFIレベルは32.0％であるのに対し、30歳以下の男性のそれは15.2％であり、前者は後者の2倍である。 40歳を過ぎると精子DFIレベルは急速に上昇し、30～35歳、35～40歳、40～45歳の男性の精子DFIはそれぞれ19.4％、20.1％、26.4％となる[13]。国内の研究結果は、海外の動向と基本的に一致しています。 35歳未満、35～39歳、40歳以上の男性のDFIはそれぞれ15.4%、17.2%、21.1%であった。 [14]

ここで説明されているのは異数性と DFI のみであることに注意してください。さらに、高齢男性の DNA 変異とエピジェネティックな変化も子孫の健康に影響を与えるでしょう。したがって、高齢男性が生殖能力を必要とする場合、精子の遺伝子評価は必要であり、臨床診療においてますます重視されるようになっています。

要約する

男性は女性よりも長期間にわたって生殖能力を維持できるというのは事実です。禁煙、飲酒、規則正しい生活、適切な運動、病気の治療など、努力次第で体調はある程度維持できます。しかし、老化は避けられず、元に戻せない事実です。確かに高齢出産の例はありますが、そこには「可能性」と「リスク」も伴います。生殖補助技術の発達により、高齢男性でも体外受精（IVF）や卵細胞質内精子注入法（ICSI）で妊娠できるようになりました。

しかし、生殖補助技術では、起こりうるすべての遺伝子異常を排除できることを保証することはできず、まだ多くの疑問が残っています。繰り返しになりますが、出産準備の前に妊娠前の相談や関連する医学的検査を受けることに加え、「適切な時期に適切な行動をとる」ことが最善の方法です。

参考文献

[1] 編集長: Guo Yinglu、Xin Zhongcheng、Jin Jie。男性生殖医学（第2版）。北京大学医学出版局。 2016年。

[2] ヘレナ・E・ヴィルタネン、ニール・ヨルゲンセン、ヨルマ・トッパリ。ナショナル・レヴ・ウロール2017年; 14(2):120-130.

[3] Gu Yiqun 他、翻訳。世界保健機関のヒト精液の検査および処理に関する実験マニュアル（第 5 版）。人民医学出版社。 2011年

[4] Chuan Huang、Baishun Li、Kongrong Xu、他。不妊症。 2017年; 107(1):83-88.

[5] ナディア・A・デュ・フォッセ、マリー・ルイーズ・P・ファン・デル・ホールン、ヤン・MM・ヴァン・リスほか。 Hum Reprodアップデート。 2020年; 26(5):650-669.

[6] ヤシュ・S・カンドワラ、ヴァレリー・L・ベイカー、ゲイリー・M・ショー、他BMJ。 2018年; 363: k4372.

[7] Reichenberg A、Gross R、Weiser M、他。アーチジェン精神医学。 2006年; 63(9):1026-1032.

[8] Buizer-Voskamp JE、Laan W、Staal WG、他。統合失調症研究2011年; 129(2-3):128-32.

[9] Shi Qinghua、Xu Bo、Yang Qingling、他。中国科学技術大学ジャーナル。 2008年; 38(8): 883-889

[10] Sergerie M、G Laforest、L Bujan、他。 Hum Reprod. 2005年; 20(12): 3446-3451