「天使の丸薬」アスピリンの過去と現在

バイエルは世界的な製薬会社です。悪名高いヘロインはかつてここで生まれました。しかし、「天使の薬」として知られるアスピリンも、「悪魔のゆりかご」で生まれた。 100年以上もの間、世界中で有名であり、ペニシリン、ジアゼパムとともに「世界医学史上の三大古典薬」の一つとして知られています。

一見普通の小さな錠剤の裏には、波瀾万丈の伝説的な歴史が隠されています。この不思議な物語の背後には、人類の変容と薬物の探究に対する化学の大きな貢献があります。

1. はじめに

1863 年 8 月、実業家のフリードリヒ・バイエルと顔料職人のヨハン・フリードリヒ・ヴェスコットがドイツで顔料会社を設立し、この会社は年月をかけて徐々に今日の製薬大手バイエルへと発展していきました。バイエルは革新的な発明で有名です。アスピリン、ヘロイン、メタドン、シプロフロキサシン、ストリキニーネなど、多くの主要な発明はすべてバイエルの研究所から生まれました。これらの発明の中には、人類の発展と進歩に消えることのない貢献をしたものがある一方で、人類に大きな苦しみをもたらしたものもあります。バイエルは数多くの発明と特許を所有しており、アスピリンの誕生により莫大な利益と高い評判を獲得しました。西洋医学の合成と薬理学の急速な発展により、新しい薬が次々と生まれ、それぞれが魔法の力を発揮してきましたが、アスピリンは常に更新と置き換えの流れの中でしっかりと立ち、新しい用途を開発し、まさに永続的な魔法の分子となっています。

図1 バイエルの創始者フリードリヒ・バイエルと会社のロゴ

2. アスピリンの誕生

アスピリンの歴史は3,500年以上前に遡り、古代エジプトの最古の医学文書であるエーベルス・パピルスには、柳が抗炎症および鎮痛の目的で使用できることが記録されています。紀元前400年頃、「医学の父」ヒポクラテスは、女性の痛み、発熱、出産の治療に柳の樹皮の抽出物を使用していました。しかし、歴史の変遷とともに、柳の薬としての使用は失われたようでしたが、1763年にイギ​​リスの司祭エドワード・ストーンが柳の樹皮の薬効を再発見しました。しかし、当時は有効成分について誰も知りませんでした。

19 世紀初頭までに化学技術は研究室の段階まで発達し、すでに一部の医薬品の有効成分を分離して特定できるようになりました。 1828年、ミュンヘン大学の薬学教授ヨハン・ブフナーは、柳の樹皮から比較的純粋な黄色の物質を苦労して抽出し、サリシンと名付けました。 10年後、イタリアの化学者ラファエレ・ピリアはサリシンを加水分解してグルコースとサリチルアルコールの成分を得ることに成功しました。その後、彼は後者をカルボン酸に酸化することに成功し、これがよく知られているサリチル酸となりました。これはアスピリン研究における大きな進歩でした。 1852年、フランスの化学者シャルル・ゲルハルトは、サリチル酸分子のヒドロキシル基に初めてアセチル基を導入し、アセチルサリチル酸（アスピリン）を合成した史上初の人物となったが、生成物の不安定さからその後の研究を断念した。

図2 アスピリンの発見プロセス

アスピリン発見の長い歴史の中で、ヘルマン・コルベという科学者についても触れなければなりません。彼は現代的な意味での有機合成を指すために「合成」という言葉を初めて使用した人物である。 1859年、彼は高温高圧条件下でのフェノールナトリウムと二酸化炭素のカルボキシル化反応を利用してサリチル酸を合成するコルベ・シュミット反応を提案した。サリチル酸の製造に広く使用できます。サリチル酸が発明された後、私たちが想像したようにすぐに万能薬になったわけではありません。主な理由は、サリチル酸には不快な臭い、消化管粘膜への刺激、嘔吐など多くの副作用があり、患者によっては胃腸潰瘍を発症することもあるからです。当時、創業間もないバイエル社は、サリチル酸の構造を変えて、体への刺激効果を軽減しようと試みていました。関連特許を多数取得していたが、本当の躍進は1897年にバイエル研究所の若き有機化学者フェリックス・ホフマンがアセチルサリチル酸を合成し、医療用に純粋な製品を結晶化することに成功したときだった。ホフマンの改良製品はサリチル酸の刺激を解決しました。 2年後、バイエル社はアセチルサリチル酸の痛み、炎症、発熱に対する臨床効果試験に​​合格し、現在でも使用されている「アスピリン」という商標名で登録しました。それはすぐにベストセラーの薬になりました。

図3 ヘルマン・コルベ（左）とフェリックス・ホフマン（右）

3. 所有権をめぐる複雑な争い

ホフマンのアスピリンの発明については、広く知られている感動的な話もあります。ホフマンの父親は関節リウマチを患っており、抗炎症と鎮痛の目的で長い間サリチル酸を服用しなければならなかったと言われている。しかし、長期にわたる投薬により、父親はひどい胃腸障害に悩まされるようになった。親孝行のホフマンはサリチル酸の構造を変えて分子の酸性部分を「覆う」ことに決め、こうしてアスピリンを合成した。しかし、真実は流布されている話ほど単純ではないようです。 2000年末、イギリスの医師で歴史家のウォルター・スニーダーは、当時バイエルの製薬グループの責任者であったアーサー・アイヒェングリュンがアスピリンの主な発明者であると主張した。

図4 アーサー・アイケングリーン

紆余曲折を経て、ウォルター・スニードはバイエルの許可を得て、すべての研究室ファイルを調べました。彼は最終的に、ホフマンによるアスピリンの合成はユダヤ人科学者アーサー・アイヒェングリュンの指導の下で完了したと判断した。より正確に言えば、彼はアイヒェングリュンが提案したルートを完全に採用することで成功した。ホフマンが父親の痛みを和らげるためにアスピリンを発明したという伝説が広まったとき、ドイツではすでにナチスが政権を握っていた。過激なナチ党は、アスピリンがユダヤ人によって発明されたという事実を認めようとしなかったため、誤ってホフマンの功績だとした。 1949年頃、アイヒェングリュンはアスピリンに関する回想録を執筆した直後に亡くなり、アスピリンの所有権をめぐる争いは多かれ少なかれナチズムと人種差別の汚名を着せられることになった。しかし、これは本当にそうなのでしょうか?残念ながら、まだ明確な結論を出すことはできません。

4. アスピリンの合成

アスピリンの合成経路は複雑ではなく、エステル化反応に分類できます。つまり、サリチル酸と無水酢酸のフェノール性水酸基が酢酸分子を失って生成物エステルを形成します。この反応には通常、硫酸やリン酸などの少量の酸が触媒として必要です。反応メカニズムは、大まかに次のように説明できます。まず、サリチル酸のフェノール性水酸基が酸活性化無水酢酸を攻撃し、次に酸ラジカルイオンの作用でプロトンを除去してヘミケタール構造を形成し、最後に酸触媒の助けを借りて副産物酢酸分子を除去し、プロトン移動プロセスを完了してアセチルサリチル酸が得られます。高濃度のアスピリンを含む製剤は、強い酢の匂いがすることが多いことに注意が必要です。これは、アスピリンが湿気の多い環境で加水分解され、サリチル酸と酢酸に分解されるためです。

図5 アスピリンの合成と反応機構

5. 「古い木に新しい枝が生える」

アスピリンは誕生後、急速に世界中で人気を博しました。しかし、1971年までに新しい解熱鎮痛薬の登場により、アスピリンはもはや市場を独占できる唯一の薬ではなくなりました。この時、人々はその新たな機能を発見し、アスピリンは新たな「春」を告げました。アスピリンの研究が深まるにつれ、近年、がん予防、糖尿病予防と治療、血小板凝集抑制、白内障緩和など、アスピリンの新たな用途がいくつか発見されています。しかし、これらの新たな用途が真に普及するには、さらなる臨床研究が必要です。

統計によると、世界の人口の約70%がアスピリンを服用しているそうです。しかし、「薬はみな毒」であり、アスピリンの実際の使用においては注意すべき点がまだまだ多くあります。アレルギー体質の人は、アスピリンを服用すると発疹、血管性浮腫、喘息、その他のアレルギー反応を起こすことがあります。アスピリンはサリチル酸よりも胃腸管への刺激がはるかに少ないですが、長期使用は胃粘膜のびらん、出血、潰瘍を引き起こす可能性があります。したがって、アスピリンは食後または制酸剤と同時に服用するのが最適です。潰瘍のある患者は注意して使用するか、まったく使用しないでください。

VI.結論

上海有機化学研究所の丁奎玲院士が述べたように、合成化学は新薬発見の主な原動力であり、医薬品製造業界における技術進歩の源泉である。化学合成された医薬品は、今後も長きにわたり、世界の大手製薬会社による新薬研究の対象であり続けるでしょう。当初は頭痛や発熱の治療に使用されていましたが、現在ではそのさまざまな魅力的な医学的価値に至るまで、アスピリンの研究は今後も続けられるでしょう。この小さな「伝説の」分子はまだその秘密をすべて「明らかに」していないようです。将来、新たな驚きをもたらしてくれるでしょうか？皆さんも私と同じように楽しみにしていると思います。

参考文献

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