腫瘍の治療に寄生虫を使うのは信頼できるのでしょうか?

複数の研究グループによる研究では、トキソプラズマ感染がマウスの抗腫瘍免疫反応を増強できることが示されています。単細胞寄生虫は本当に安全で効果的な治療薬として開発できるのでしょうか?

アニー・メルチョー

編集：Yu Tao（インディアナ大学医学部）

私たちは皆、人体には病原体の侵入に抵抗するだけでなく、「悪い」細胞を芽のうちに摘み取ることができる複雑で効率的な免疫システムがあることを知っています。同時に、人体には「チェックポイント」と呼ばれる免疫システムのブレーキシステムが備わっており、免疫反応が誤って活性化したり、長く続いたりするのを防ぐことができます。狡猾な腫瘍細胞は「ブレーキを踏む」ことを学んでいる。つまり、ブレーキシステムを作動させて免疫システムの攻撃を阻止し、患者の体内で暴れ回ることができるのだ。

図1. 免疫システム、腫瘍細胞、ブレーキシステムの関係。丨オンライン画像より引用

近年、科学者たちは免疫細胞上に多くのブレーキタンパク質が存在することを発見し、これらのブレーキタンパク質に結合してブレーキ信号を阻害できる対応する抗体を開発しました。これらの抗体を癌患者の体内に注入すると、腫瘍細胞による免疫細胞の阻害効果を排除し、免疫細胞の活動を再活性化して抗腫瘍効果を達成することができます。これが近年登場した「腫瘍免疫チェックポイント阻害療法」です。

しかし、臨床試験が進むにつれて、医師らは、一部の種類の腫瘍を持つ患者には阻害療法があまり効果がないということを発見しましたが、その理由は不明です。医師たちが予想していなかったのは、脳内の寄生虫がこの問題を解決する希望の光をもたらすように思われたことだ。

クレイジーなアイデア

寄生虫を使ってガンと闘うというのは危険で狂気じみているように聞こえるかもしれないが、同様のアイデアは1世紀以上前から存在していた。

20 世紀初頭、ウィリアム・コーリーという名のニューヨークの癌外科医が古い医療記録を読んでいるときに驚くべき発見をしました。7 年前に亡くなったはずの進行癌の患者が、今日もまだ生きているというのです。医療記録の中の目立たない記録が彼の注意を引いた。患者が細菌に感染していたのだ。当時、そのような些細なことは医師の注意を全く引かなかったでしょう。しかし、コーリー博士は非常に大胆な推測をしました。この細菌感染が患者の癌を治した可能性があるのだろうか？

彼はすぐに実験を開始し、生きた細菌や殺菌した細菌を癌患者に注射した。細菌に感染した後、腫瘍が縮小して生き延びた患者もいたが、全員が幸運だったわけではない。長期にわたる実験を経て、コリー博士はついに、注射後に炎症反応を誘発して腫瘍細胞を殺すのに十分な、不活化細菌を含む癌治療ワクチンを発明しました。ワクチンには殺菌した細菌が含まれているため、細菌感染のリスクはありません。

この不活化された細菌は「コーリー毒素」と呼ばれます。

図 2. 左: コーリー毒素による感染により、患者の腫瘍は数日以内に液化しました。右: 右側の患者は腫瘍が縮小するまでに 63 回の注射を受けました。癌患者の中には亡くなった人もいた。コーリーの毒素の効果を予測することは難しいことがわかります。 (画像出典: Cancer Research Institute/Proceedings of the Royal Society of Medicine 01/1910/3 (Surg Sect): 1-48)

しかし、時が経つにつれ、コリーの毒素は医師たちの間で不評になっていった。 「多くの人がコーリーの研究を再現しようとしたが、あまりうまくいかなかった」とダートマス大学ガイゼル医学部の腫瘍免疫学者スティーブン・ファイアリング氏は言う。 「コーリーの毒素はすぐに放射線療法に取って代わられました。しかし、自分の免疫力を高めることでがんと闘うという基本的な考え方が無視されたことはありません。」

脳寄生虫が癌を治療する

トキソプラズマは細胞よりも小さい寄生虫で、宿主細胞に感染し、その中で増殖して子孫を残すことができます。猫はトキソプラズマ原虫の唯一の終宿主です。トキソプラズマ原虫は猫の体内で多数のオーシストを生成し、それが猫の排泄物とともに土壌や水中に流れ込み、多数の宿主に感染します。実際、トキソプラズマ原虫はほぼすべての温血動物に感染し、感染した動物の骨格筋や脳内に長期間にわたって生息します。

図3. 猫の糞便に触れるとトキソプラズマに感染しやすくなります。出典: インターネット

トキソプラズマは宿主に感染する際に巧妙な免疫回避戦略を採用しますが、ライフサイクルの特定の段階で強力な免疫反応を引き起こすこともできます。感染の初期段階では、トキソプラズマ原虫は「タキゾイト」の形で急速に増殖します。この時点で、宿主が死んだり捕食動物に食べられたりした場合、トキソプラズマは捕食動物の消化管を通過する際に死滅し、嚢胞内にまだ安全に囲まれていないため、新たな宿主に感染することはできません。

そのため、宿主がタキゾイト段階で死滅しないように、トキソプラズマ・ゴンディは感染初期に宿主内で強力な免疫反応を引き起こし、自身の複製および増幅レベルを制御します。具体的には、タキゾイトは細胞に侵入した後、急速に大量に増殖して細胞から飛び出し、細胞死を引き起こし、全身性および局所性の炎症を引き起こします。通常、最初の炎症の爆発を生き延びた寄生虫は、数週間後に骨格筋や脳内の長寿命細胞に隠れます。

ここで、トキソプラズマはゆっくりと複製する形態であるブラディゾイトに変化し、糖分子の「壁」を構築して、宿主の免疫系による攻撃から身を守ります (図 4 の嚢胞を参照)。寄生虫が詰まった嚢胞が破裂して局所的な炎症を引き起こすこともありますが、ほとんどのトキソプラズマ原虫はこれらの嚢胞の中で一生を過ごしてしまいます。その後、捕食者が嚢胞を含む組織を摂取すると、トキソプラズマは新たな宿主に感染する可能性があります。

図 4. トキソプラズマ・ゴンディのさまざまな形態。 a.タキゾイト、b.タキゾイトの内部構造の模式図、c。嚢胞は多数のブラディゾイトで満たされており、ブラディゾイトはタキゾイトと形は似ているがサイズは小さい。丨出典:
https://www.jotscroll.com/forums/11/posts/204/toxoplasma-gondii-life-cycle-parasite-transmission-diagnosis-test.html

微生物学者パスカル・ギトン氏は、カリフォルニア州立大学イーストベイ校のトキソプラズマ・ゴンディの専門家です。 「世界の人口の約3分の1がこの寄生虫に感染している可能性がある」と彼は語った。 「ほとんどの人にとって、トキソプラズマに感染しても症状は出ません。しかし、免疫不全の人、妊婦、胎児にとって、トキソプラズマに感染すると致命的となる可能性があります。現在、慢性トキソプラズマ症に対するワクチンや治療法はありません。」

1960 年代から 1970 年代にかけて、科学者たちはトキソプラズマ感染がマウスの癌やさまざまな感染症に対する免疫抵抗力を高める可能性があることを発見しました。その後の数十年で、トキソプラズマ感染が癌治療に役立つかもしれないという証拠が積み重なっていった。 2021年11月に「Journal for Immuno Therapy of Cancer」に掲載された研究では、より直接的な証拠が見つかりました。トキソプラズマ・ゴンディをマウスの腫瘍に直接注入すると、免疫チェックポイント阻害療法の有効性が大幅に促進される可能性があるということです。

原位置腫瘍ワクチン接種

免疫刺激剤（例：コリー毒素、トキソプラズマ原虫）を腫瘍に直接注入する治療は、in situ ワクチン接種と呼ばれます。フィリン氏によると、腫瘍細胞は体の抗腫瘍免疫反応を弱めるために一連の自己防衛戦略を展開することが多く、原位置ワクチン接種はアジュバントと同様に、腫瘍によって抑制された免疫反応を再活性化することができるという。腫瘍の局所的な免疫抑制を打ち破り、より多くの腫瘍特異的T細胞を活性化または動員することができ、局所的な腫瘍細胞を殺すことができるだけでなく、初期段階で他の部位に転移した腫瘍細胞を殺すことさえできます。この段階では、通常、臨床医が腫瘍転移の兆候を検出することは困難です。

コーリーの毒素に加えて、医師たちは弱毒化リステリアや、病原体抗原を包み込む／運ぶナノ粒子など、他の多くの原位置ワクチンを試してきた。 2016年、フィリン氏のチームは、マウスモデルで、不活化エンドウモザイクウイルス（植物病原体）を含むナノ粒子が、卵巣がん、大腸がん、乳がんなどさまざまな腫瘍の増殖を抑制できることを発見した。近年FDAに承認された腫瘍溶解性ウイルスT-Vecも、進行性黒色腫の治療において良好な結果を示しています。

図 5. 腫瘍溶解性ウイルス注入の模式図 |ソース：
https://www.drugtargetreview.com/article/76602/developing-an-effective-vaccine-for-breast-cancer/

T. gondii によって引き起こされる免疫反応の種類は、他の多くの原位置ワクチン接種計画と比較して独特です。これが、がん研究者がトキソプラズマに関心を持ち続ける理由です。 「病原体にはそれぞれ特徴があり、私たちの体は異なる病原体に対して異なるタイプの免疫反応を起こします」とペンシルベニア大学の免疫寄生虫学者クリストファー・ハンター氏は説明する。免疫系がトキソプラズマによる細胞内感染に反応するメカニズムは、体がいくつかの癌と闘う方法と同じです。例えば、どちらも強力なT細胞反応を引き起こし、インターロイキン12やインターフェロンガンマなどのサイトカインを誘導することができます。」

さらに、トキソプラズマを腫瘍の原位置ワクチンとして使用することには大きな利点があります。トキソプラズマはさまざまな細胞や組織に感染することができ、腫瘍の種類を選ばず、科学者はさまざまなモデル生物でトキソプラズマをテストすることができます。

「トキソプラズマ・ゴンディが腫瘍に導入されると、期待通りの抗腫瘍免疫が実際に刺激されるのです」とダートマス大学ガイゼル医科大学の寄生虫免疫学者、デビッド・ブジック氏は言う。 「腫瘍によって抑制されていた免疫力を再び目覚めさせるのです。」

アイデアは現実になる

2010年、ビジック氏の研究室はトキソプラズマのピリミジンを合成する重要な酵素を破壊し、複製できないタイプのトキソプラズマを作り出​​した。ウラシルを添加した培養培地では正常に増殖し複製できますが、宿主動物内では複製できません。複製不可能なウイルスベクターから作られたワクチンと同様に、この欠陥株はトキソプラズマ感染を予防するワクチンとして使用することができます。

2013年、Bzik研究室とFilin研究室は共同で、この欠陥のあるトキソプラズマを卵巣がんのマウスモデルに注入すると、腫瘍浸潤T細胞の数と活性が大幅に増加する可能性があることを発見しました。また、活性化したT細胞を抽出し、他の腫瘍を持つマウスに注入すると、抗腫瘍効果を発揮できることも発見した。他の研究でも、欠陥のあるトキソプラズマが膵臓がんや黒色腫のマウスモデルにも良い効果をもたらす可能性があることがわかっています。

ノッティンガム大学の獣医師ハニー・エルシェイカ氏と中国の協力者たちは、新たな論文の中でブジック氏の研究結果をさらに裏付けた。研究者らは、複数の腫瘍を持つマウスモデルでトキソプラズマ・ゴンディの複製が弱められた株（ビジックの株とは異なる）を使用し、この株が細胞傷害性T細胞とナチュラルキラー細胞の腫瘍への侵入を促進し、免疫チェックポイント阻害療法の有効性を高める可能性があることを発見した。つまり、複製力が弱められたバグ株と免疫チェックポイント阻害剤の併用療法は、阻害剤を単独で使用するよりも効果的に腫瘍を縮小させることができる。しかし、この併用療法は生きた寄生虫を使用した場合にのみ効果があり、加熱殺菌した寄生虫を使用した場合には全く効果がありませんでした。同時に、2つの腫瘍を持つマウスモデルにおいて、弱毒化したレプリカ株を腫瘍の1つに注入し、治療と組み合わせたところ、マウスのもう一方の腫瘍も大幅に縮小しました。これは、この治療法が遠隔転移を伴う腫瘍に対しても治療効果がある可能性があることを示唆しています。

ブジック氏は、この研究は特に進行癌の患者にとって重要な意味を持つと考えている。多くの患者は癌がすでに転移するまで診断されず、その時点では腫瘍をすべて除去することはほぼ不可能です。しかし、この研究により、併用療法が遠隔腫瘍にも大きな治療効果をもたらす可能性があるという新たな希望が生まれ、元の腫瘍を治療しながら転移腫瘍を標的にすることができるようになります。

もちろん、物事はいつもこのようにスムーズに進むわけではありません。トキソプラズマを原位置腫瘍ワクチンとして使用することにも、大きな技術的ハードルが存在します。

ワクチンには生きたトキソプラズマしか使用できず、トキソプラズマは宿主細胞内でのみ成長し、増殖できるため、実験室でのトキソプラズマの培養も細胞培養に依存しており、トキソプラズマの入手の難しさとコストが大幅に増加します。実際、実験室で新鮮な細胞を解凍した後、十分なトキソプラズマの力価を得るには数日間の培養が必要であり、これは一般の診療所では実現不可能です。 「数日ごとに生きた細胞培養から蘇らせなければならないものではなく、冷凍庫から取り出して患者に直接注入できるものが必要なのだ」とフィリン氏は述べ、ダートマス大学の臨床医らと免疫療法としてトキソプラズマを使用する可能性について議論した。 「たとえそれが理論的には可能だとしても、臨床的な観点からは現実的ではない」

技術的な課題はさておき、多くの科学者は、生きた寄生虫（弱毒化株であっても）を患者に注射すること、特に免疫抑制状態の患者にとって潜在的に脅威となる寄生虫を注射することが、実際に臨床で活用できるかどうかについて懐疑的だ。

トキソプラズマをツールとして

実際のところ、トキソプラズマをベースにした治療法はエル・シェハの目標ではなかった。 「私たちはこれを治療法として推進しているわけではない」と彼は語った。 「私たちの研究目標は、トキソプラズマによる感染と免疫反応のメカニズムを解明することです。」彼はトキソプラズマを単なる病原体としてではなく、基本的な生物学的メカニズムを理解するための強力なツールとして捉えている。トキソプラズマは標的細胞に通常の生物学的性質を変化させることができるため、これを創造的に利用できるのではないかと考えた。「それが私たちの研究で解明しようとしていることです。」

トキソプラズマにはもう一つ大きな利点があります。それは遺伝的に扱いやすいことです。

トキソプラズマ・ゴンディの遺伝子組み換えには長い歴史があります。他の多くのモデル生物とは異なり、トキソプラズマの遺伝子を操作するのは比較的容易であるため、免疫学者や微生物学者はトキソプラズマを免疫システムの問題に対処するツールとして簡単に使用することができます。ハンター氏は、インターロイキン27がトキソプラズマ感染時の免疫反応を抑制するメカニズムを発見し、この研究成果に基づく第1相臨床試験がすでに実施されている。研究チームは、進行した固形腫瘍においてインターロイキン27を阻害することで腫瘍の免疫抑制を軽減できるかどうかを調べることに期待している。

エルシェハ氏の最近の研究は、腫瘍と闘うためにどのような免疫反応が必要なのかを教えてくれるかもしれない。今後、研究者らは生きたトキソプラズマを使わずに腫瘍内でそのような免疫反応を刺激する方法を見つけ出す必要がある。

今回の研究では、死んだ寄生虫は同じ反応を引き起こさないという重要な手がかりも発見された。これは、生きたトキソプラズマ・ゴンディによって分泌されるタンパク質が抗腫瘍免疫応答を強化する可能性があるが、その表面の構成タンパク質にはそのような機能がないことを意味します。この分泌タンパク質を特定できれば、私たちの目標に近づくことになります。

さらに、がん生物学の観点からは、感染が免疫チェックポイント阻害療法をどのように促進するかを理解することが重要となります。 「現在FDAが承認している治療法はすべて免疫チェックポイント阻害剤を使用している」とBzik氏は述べた。 「しかし、科学者や臨床医は、一部の患者、あるいはほとんどの患者、あるいは一部の種類の癌が免疫チェックポイント阻害薬にあまり反応しない理由を知りません。研究者が感染が腫瘍の免疫抑制を克服する方法を解明できれば、治療結果を改善する方法が見つかるかもしれません。」

ギトン氏はさらにこう付け加えた。「寄生虫を使って病気を治療することは前例のないことではありませんが、寄生虫の生物学を十分に理解していないため、現時点では広く利用することはできません。これは、特に寄生虫の影響が少ない国々において、基礎的な寄生虫学研究に対する政府の資金が不十分なことが一因です。これらの寄生虫を研究することで、例えばより多くのガン患者を治すなど、人々を助けたいのであれば、寄生虫を徹底的に研究する必要があります。」

この記事はTheScientist.comから翻訳することを許可されています。原題は「Turning Toxoplasma Against Cancer」で、写真は翻訳者が追加したものです。原文は記事末尾の「原文を読む」をクリックしてください。

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