[Fat Bear Science] 私の叔母は腫瘍を持っています。それは私に引き継がれるのでしょうか？見逃せない遺伝学の知識

不安だ…zZ

一体何をしているんですか？

どうすればいいですか？私の叔母は40歳になる前に卵巣がんと診断されました。この病気に感染してしまうのでしょうか？

あなたの叔母さんはあなたのおじいさんの妹であって、あなたのお母さんの妹ではないので、あなたに遺伝することはありません。それに、あなたの叔母さんだけがそれを持っているので、遺伝性ではないことは確かです。この病気を受け継いだ家族の多くは腫瘍を発症しています。

親戚に腫瘍がある場合、私も遺伝するのでしょうか？がん患者は子供にがんを遺伝させるのでしょうか？よく似たような質問に遭遇します。腫瘍は遺伝するものですか?

今号では、Fat Bearが重慶癌病院腫瘍学研究室の副所長であるYi Lin氏を招き、遺伝学についてお話を伺います。

Yi Lin、女性、主任技術者。重慶癌病院腫瘍学研究室副所長。彼は現在、重慶中西医薬統合協会の精密医療および分子診断委員会の常任委員、重慶生化学および分子生物学会の理事、重慶医師会腫瘍委員会の精密医療および分子診断グループのメンバーを務めています。

イー・リン監督は答えはイエスだと語った。多くの研究により、遺伝的要因が腫瘍の発生と発達に非常に重要な役割を果たしていることが示されています。腫瘍は、家族内で発生することが多い、多遺伝子の遺伝的感受性疾患です。簡単に言えば、腫瘍の発生と発達は多かれ少なかれ遺伝的要因と関連しており、その中でも一部の腫瘍の発生においては遺伝的要因が支配的な役割を果たしています。つまり、一部の腫瘍は遺伝性があるということです。

典型的な例を挙げると、有名なハリウッド女優のアンジェリーナ・ジョリーは予防的に両乳房切除手術を受けました。その理由は、遺伝子検査の結果、彼女が母親から変異したがん感受性遺伝子BRCA1を受け継いでおり、乳がんを発症する確率が87％にも達することが判明したためだ。そのため、彼女は予防的切除を選択しました。当時は世論の騒動もありましたが、彼女はがんと遺伝的感受性の関係を世間に知らしめ、がんの遺伝的感受性に対する人々の関心をさらに高めました。

現在、よく研究されている最も一般的な固形腫瘍には、遺伝性乳がん、卵巣がん、遺伝性非ポリポーシス大腸がん（リンチ症候群）などがあります。このタイプの悪性腫瘍の発生は、多くの場合、遺伝子変異と密接に関連しています。腫瘍を引き起こす病原性変異が生殖細胞レベルで発生した場合、その変異を獲得した家族の子孫は、一般集団よりも腫瘍を発症するリスクが高くなります。

遺伝性乳がん 卵巣がん

遺伝性の乳がんや卵巣がんの場合、BRCA1/BRCA2 遺伝子の変異が病気を引き起こす可能性が高くなります。遺伝性乳がんの約40%～50%はBRCA1/BRCA2遺伝子の変異によって引き起こされます。文献によると、BRCA1 遺伝子変異を持つ人の場合、乳がんと卵巣がんを発症するリスクはそれぞれ 50%～85%、15%～45% であり、BRCA2 遺伝子変異を持つ人の場合、乳がんと卵巣がんを発症するリスクはそれぞれ 50%～85%、10%～20% です。しかし、すべての変異保有者が癌を発症するわけではなく、この変異を保有する人は癌にかかりやすいというだけです。 BRCA1 および BRCA2 に加えて、TP53、PTEN、STK11/LKB1、CDH1、CHEK2、ATM、MLH1、MSH2 などの変異が遺伝性乳がんおよび/または卵巣がんと関連していることが示されています。

BRCA1/2変異キャリアのリスク管理:

遺伝性大腸がん

リンチ症候群は、臨床診療において最も一般的な遺伝性大腸癌症候群であり、大腸癌全体の 2% ～ 4% を占めています。リンチ症候群は、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2 などの生殖細胞 DNA ミスマッチ修復遺伝子 (MMR) の変異によって引き起こされます。これらの遺伝子の生殖細胞系列変異の保因者は、大腸がん、子宮内膜がん、卵巣がん、胃がん、小腸がん、肝胆道がん、上部尿路がん、脳腫瘍、皮膚がんなど、さまざまな腫瘍にかかりやすい傾向があります。リンチ症候群の患者は生涯にわたって複数の原発腫瘍を発症する傾向があり、患者の 54% ～ 61% が 2 番目の原発腫瘍を発症し、患者の 15% ～ 23% が 3 つ以上の原発腫瘍を発症します。

大腸がんは一般にリンチ症候群の主ながんであると考えられており、そのリスクは女性よりも男性の方が高くなります。男性の場合、リンチ症候群の患者が最初の大腸がんが発見されたときに結腸亜全摘出術または全摘出術を受けない場合、10年以内に別の原発性大腸がんを発症するリスクは約25%から30%です。したがって、リンチ症候群の早期診断は、大腸がん患者自身の治療において重要な指針となります。しかし、女性の場合、リンチ症候群の家族における子宮内膜がんの発生率は、大腸がんの発生率と同等かそれ以上です。これらの女性症例のうち、患者の 50% は子宮内膜がんまたは卵巣がんを初発悪性腫瘍として患っています。

リンチ症候群関連子宮内膜がんでは、ミスマッチ修復遺伝子が主要な高浸透感受性遺伝子であり、MSH2 が 50～60%、MLH1 が 24～40%、MSH6 が 10～13% を占めています。 hMLH1 および hMSH2 遺伝子の生殖細胞系列変異を持つ女性は、生涯にわたって子宮内膜がんを発症するリスクが 40～60%、卵巣がんを発症するリスクが 9～12% あります。 hMSH6 遺伝子変異を持つ女性を評価した研究では、女性が 70 歳に達した時点で子宮内膜がんの累積発生率が 71% であることが示されました。

リンチ症候群の臨床リスク管理:

これらの遺伝性腫瘍のスクリーニングを受ける場合、患者は専門の遺伝カウンセリング クリニックで相談を受けることをお勧めします。遺伝子変異を受け継いだ女性にとって、病気の影響を軽減する主な方法は早期診断です。さらに、適切な食事、適度な運動、喫煙や飲酒をやめること、心理的バランスを保つこと、良好な生活習慣を維持することも、腫瘍の発生を減らす上で重要な要素です。

これらはあなたが知っておくべきことです...

Q1: 親戚にがん患者が数人いる場合、それは遺伝性であることを意味しますか?

まず、遺伝子解析を行う際に言及する「親族」とは、血縁関係にある「血縁者」のことであることを明確にしておきます。たとえば、あなたと叔母といとこは血縁関係にありますが、叔父と義理のいとこは血縁関係にありません。では、血縁者の何人かが癌にかかっている場合、それは遺伝性であることを意味するのでしょうか?それぞれのケースを個別に分析する必要があります。

例えば、以下の家族では、A の母親の 4 人の姉妹のうち 2 人が乳がん、1 人が卵巣がんを患っており、比較的若い年齢で診断されており、遺伝性乳がん/卵巣がん症候群 (HBOC) の特徴を満たしていました。カウンセラーの協力を得て、BRCA1/2遺伝子検査を実施しました。検査報告書によると、3人の姉妹全員のBRCA1遺伝子に病原性変異があり、遺伝性乳がん/卵巣がん症候群を患っていることが確認された。

例えば、この家族では、B の父親、祖父、従兄弟が全員肺がんを患っており、父親と従兄弟は祖父よりも 20 年以上早く病気になりました。慎重に質問しコミュニケーションをとった結果、Bさんの祖父は非喫煙者であったが、退職後は毎日茶室に座る習慣があり、長い間受動喫煙にさらされていたことがわかった。彼の父親は非喫煙者だったが、仕事の関係で長い間車の排気ガスやほこりにさらされていた。彼のいとこが喫煙者であったかどうかは不明だが、彼は長い間装飾や塗装の仕事に従事していた。

一方、現在の一般的な見解では、肺がんの主な原因は環境病原性因子であると考えられています。一方、私たちが得た情報によると、Bさんの父親、祖父、いとこは、いずれも長期間にわたり有害な環境要因（受動喫煙、排気ガス、粉塵など）にさらされていたことが判明しました。祖父は定年後に発症したが、父と従兄弟は仕事で長期間曝露しており、これは父と従兄弟が祖父よりも早く発症したという事実と一致している。最後に、B さんの家族 3 名の肺がんの主な原因は、悪影響のある環境要因であると考えられます。

Q2: 卵巣がん、乳がん、子宮内膜がんなどの「女性腫瘍」は母親からのみ遺伝するのでしょうか？

まず染色体、DNA、遺伝子について理解しましょう。

染色体は細胞核の中にあり、遺伝情報を運ぶ物質です。顕微鏡で見ると円筒形または棒状になっており、主に DNA とタンパク質で構成されています。塩基性染料で簡単に染色できるため、この名前が付けられました。人間の体細胞には 46 本の染色体、つまり 23 対の染色体が存在します。

DNA はデオキシリボ核酸の略称で、遺伝情報を運ぶ生物学的高分子の一種です。 4 つのデオキシリボヌクレオチドが結合して形成され、通常は二重らせん構造をしています。

遺伝子とは、特定の生物学的機能（タンパク質のコード化など）を持つ最小の DNA 断片です。

では、人体の23対の染色体はどこから来るのでしょうか?精子と卵子を形成する際、父親と母親は染色体の数を半分に減らします。つまり、精子と卵子には 23 本の染色体しかありません。これらが結合すると、完全な 23 対の染色体が形成されます。したがって、通常の状況では、人体の染色体の各ペアは、1 人の父親と 1 人の母親から受け継がれます。この時点で、一部の「女性腫瘍」であっても、病原性の変異が父親から受け継がれる可能性があることを誰もが理解する必要があります。

さらに、これらの「女性腫瘍」は女性だけに影響を与えるわけではありません。たとえば、先ほど触れた遺伝性乳がん・卵巣がん症候群（HBOC）です。男性には卵巣がないので卵巣がんになることはありません。しかし、BRCA1/2 病原性変異を持つ男性は、一般の男性人口と比較して、乳がん (はい、リスクは女性より低いですが、男性も乳がんになることがあります)、前立腺がん、膵臓がん、およびその他の腫瘍を発症するリスクが高くなります。

Q3: 親族の 1 人だけに腫瘍がある場合、それは遺伝性ではないと断言できますか?

複数の血縁者に腫瘍患者がいることは、遺伝性腫瘍の重要な症状の一つであり、評価のための重要な参考指標の一つですが、絶対的な基準ではありません。

まず、遺伝性腫瘍には、複数の血縁者が罹患しているだけでなく、発症年齢が若いことや、1人の人が複数の原発性腫瘍を患っていることなどの他の症状もあります。第二に、さまざまな理由により、現在では一般的に親族の数が少なくなっているため、「多くの親族に腫瘍がある」という状況が現れないこともあります。第三に、病原性の突然変異は親から受け継がれるだけでなく、個体内で新たに発生することもあります（そうです、新しく発生するのです）。

したがって、たとえ親族の 1 人だけに腫瘍があったとしても、軽視しないでください。

Q4: 腫瘍感受性遺伝子検査に時間とお金を費やしても、期待した結果が得られないことがあるのはなぜですか?

まず、腫瘍感受性遺伝子検査の重要性を理解する必要があります。腫瘍感受性遺伝子検査は、遺伝性腫瘍の臨床診断および治療において非常に重要です。これにより、個人が特定の腫瘍を発症する遺伝的リスクを判断するのに役立ち、遺伝性腫瘍の診断や個別的な予防と治療に役立ちます。同時に、遺伝子検査自体には避けられない限界があることも認識する必要があります。

1 つは、腫瘍感受性遺伝子に関する知識の限界です。医学は急速に発展していますが、遺伝性腫瘍に関連する遺伝子はまだ全て特定されておらず、現在の遺伝子検査では全ての腫瘍感受性遺伝子を網羅することはできません。

2つ目は、テクノロジー自体の限界です。現在、遺伝子検査の分野で使用されているさまざまな検出技術には、それぞれ利点と限界があります。たとえば、PCR 技術では既知の部位しか検出できず、シーケンシング技術では大きな断片の再配置を検出することが困難です。

3 つ目は、結果の解釈の限界です。一方で、DNA の特定の変化が生物学的影響を引き起こすかどうか、またその影響がどの程度大きいかは依然として不明です。一方、バイオインフォマティクスの能力の違いや、経験や個人的な傾向などの主観的要因の影響により、既存の証拠に基づいて、テストから得られた生データに対して解釈者がそれぞれ異なる解釈を行う可能性があります。

以上のことから、「腫瘍感受性遺伝子検査に時間と費用を費やしたが、期待した結果が得られない」という状況は、現時点では完全には回避できず、「騙された」というケースではないと考えられます。検出された DNA の変化は、生じた生物学的影響と利用可能な証拠のレベルに基づいて、病原性変異、病原性変異の疑い、意義不明の変異、非病原性変異の疑い、非病原性変異の 5 つのカテゴリに一般的に分類されます。

「意味不明の突然変異」は、バイオインフォマティクスの専門家がDNAの変化を慎重に分析し、大量の情報を検討した後に出した重大な結論です。つまり、DNAの変化自体によって生じる生物学的影響が病原性か非病原性かを判断することは現時点では不可能であり、病原性か非病原性かを証明する十分な文献的証拠もありません。医学の発展や新たな証拠の出現により、他のカテゴリーに再分類されることもあります。 「意味不明の突然変異」が発生したときは、考えすぎないでください。コンサルタントが具体的な状況を分析し、健康管理のアドバイスをさせていただきます。

文/ Fat Bear 写真/ オンラインレビュアー/ Yi Lin

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