于文強氏へのインタビュー：誕生、老化、病気、死は遺伝子だけでなく、エピジェネティクスによっても制御されている

諺にもあるように、「一人の母親が九人の息子を産むが、その息子たちは皆それぞれ違う」。

獲得した環境が子供たちに大きな影響を与えることがわかります。実際、一卵性双生児であっても遺伝子は同じですが、性格や身体的特徴は大きく異なることがよくあります。これはエピジェネティクスと密接に関係しています。さらに、さまざまな食習慣やライフスタイルも、エピジェネティックな制御を通じて私たちの健康に影響を与えます。

本日インタビューさせていただくゲストは、復旦大学生物医学研究所の研究員であり、ゲノム・エピゲノミクス研究所の執行副所長である Yu Wenqiang 教授です。 Yu Wenqiang教授は、我が国のエピジェネティクス分野のベテラン専門家です。彼は最近、「エピジェ​​ネティクス」と題するモノグラフを編集した。このインタビューを通して、エピジェネティクスとは何かを知ることができます。それはどのような興味深い生命現象に関連しているのでしょうか?エピジェネティクスは私たちの健康や病気にどのように影響するのでしょうか?

Q: エピジェネティクスとは何ですか？古典的な遺伝学とどう違うのでしょうか?

Yu Wenqiang：一言で言えば、エピジェネティクスは私たちの体と外部環境をつなぐ架け橋です。

遺伝学やエピジェネティクスに関しては、実際に説明するのに適した例がいくつかあります。たとえば、私たちはよく「蒔いた種は刈り取る」と言います。これは間違いなく遺伝の問題です。もう一つの例は、「龍は龍を生み、鳳凰は鳳凰を生み、鼠の子は穴を掘る」です。これは遺伝の問題とも考えられます。

遺伝学とエピジェネティクスに関しては、もっと極端な例で遺伝学とエピジェネティクスの違いを説明できると思います。エピジェネティクスという言葉自体は「エピジェ​​ネティクス」と呼ばれ、「エピ」は「何かの上に」という意味です。

最も極端な例である人間のクローンを取り上げてみましょう。あなたは自分自身をクローンしたいのです。クローン作成後、あなたは遺伝学的観点からは同じになりますが、それでも元のあなたとは異なります。これは、あなたがもともと母親の子宮の中にいたときと、クローンされたあなたは異なる環境にいる可能性があるからです。数十年前の出生環境と現在の出生環境は全く異なり、教育環境も全く異なります。したがって、この観点からすると、遺伝子のクローンを作ることはできるかもしれませんが、自分自身をクローンすることは決してできません。

そのため、遺伝学はネズミがネズミを産んだり、サルがサルを産んだりするなど、異なる種の間で起こる事柄について語るとよく言われます。しかし、エピジェネティクスに関しては、個人の観点からすると、あなたはあなた自身であり、たとえクローンであっても、他の誰もあなたと同じになることはできません。

蜘蛛は巣を編む能力を持って生まれると言う人もいますが、それとも学ぶのでしょうか?クモが生まれたら、他のクモが巣を編む様子が見えない場所に置きますが、それでもクモは巣を編むことができます。他のものほど美しくはないが、それでも巣を編む能力は持っている。遺伝学は、種間で異なる多くの事柄や、いくつかの生来のスキルを決定します。

エピジェネティクスはこれらのスキルを修正して、より洗練された異なるものにすることができるため、この 2 つは完全に異なります。遺伝学は異なる種間の違いとして考えることができ、エピジェネティクスは同じ種間の個々の違いを形成するものと考えられ、環境に大きく関係しています。

エピジェネティクスの概念は 1930 年代に初めて登場しました。環境が種に与える影響を指します。たとえば、環境が植物に与える影響によって生み出される特性は遺伝するのでしょうか?その後、そのような形質は遺伝することが発見され、「エピジェ​​ネティクス」という言葉が生まれました。

実際、ある種の特徴が環境要因によって変化した後に継承されるかどうかという疑問は、エピジェネティクスによって初めて提起されました。

Q: エピジェネティクスに関連する興味深い生理現象は何ですか?

Yu Wenqiang: エピジェネティクスにおける非常に重要な現象について話すために使える例は実はたくさんあります。例えば、エピジェネティクスには遺伝子刷り込みという非常に重要な概念があります。なぜ私たち一人ひとりの誕生には父親と母親の両方からの遺伝子の組み合わせが必要なのでしょうか?

遺伝学的観点から見ると、父親は DNA の半分を提供し、母親は遺伝物質の半分を提供します。異なる人々からの DNA のコピーを 2 つ同時に提供できれば、生物学的な個体になることができます。父親から受け継いだ DNA と母親から受け継いだ DNA は同じかもしれませんが、遺伝子の刷り込みなどのエピジェネティクスは異なります。いくつかの遺伝子は父親から発現されなければならず、いくつかの遺伝子は母親から発現されなければなりません。お母さんとお父さんから受け継いだ DNA は同じですが、エピジェネティクスは異なるため、完全な個人が形成されます。

マウスなどの他の動物では、遺伝子刷り込みなどのエピジェネティックなものを変更することで、単為生殖によって繁殖させることができます。しかし、一般的に言えば、正常な生理学的条件下ではそれは不可能です。両親の遺伝子が組み合わさる必要があります。父親と母親から提供される遺伝物質は同じですが、そのエピジェネティックな修飾は異なるため、時期によって異なる役割を果たします。これらのエピジェネティクスに問題が発生すると、多くの病気を引き起こす可能性があります。だからこそ、人は生まれるためには父親と母親の両方が必要なのです。

エピジェネティクスによって説明できるもう一つの非常に重要な現象があります。私たちの細胞の中の DNA は、実は両親から受け継いだものです。肝細胞と肺細胞の DNA は同じですが、なぜ肝細胞と肺細胞を区別するのでしょうか?それは DNA が異なるからではなく、エピジェネティックな変更が異なるからです。これは、エピジェネティクスがなぜ重要であるかを説明するものでもあります。

したがって、この観点からすると、人間の組織や臓器のそれぞれの細胞が異なる理由は、異なるエピジェネティック制御によって細胞が異なっているためです。

もう一つの疑問は老化についてです。なぜ人はゆっくりと年を取るのでしょうか？理論的には、誕生から現在までに多くの遺伝子が変異する可能性があります。しかし、人間の体には30億の塩基対があり、突然変異の可能性は非常に小さいはずです。エピジェネティック制御は絶えず変化しており、非常に重要な役割を果たしています。

Q: 自然界のどのような興味深い現象がエピジェネティクスによって説明できますか?

Yu Wenqiang: たとえば、自然界では、働き蜂と女王蜂の例があります。働き蜂が生まれた後に女王蜂が形成されます。ローヤルゼリーを与えると女王蜂になります。普通の餌を与えれば働き蜂になります。環境の観点から見ると、食習慣によって性別や機能も変化します。

少し前に、種の性別の決定について研究した人がいました。性別は染色体によって決まると言われています。男性にはY染色体がありますが、女性にはありません。実際、一部の種の性転換は非常に特殊です。たとえば、カメは温度に応じて性別を変えることができます。

質問: エピジェネティクスは、病気の早期診断と治療に深く関係しています。エピジェネティクスをより有効に活用して、病気を早期に発見し、治療するにはどうすればよいでしょうか?

Yu Wenqiang: これは実際にはエピジェネティクスの応用に関する問題です。たとえば、先ほど私はエピジェネティック修飾についてお話ししましたが、これには遺伝子のメチル化、ヒストン修飾、非コードRNAなどの側面が含まれます。実際、疾患の発生段階の観点から見ると、エピジェネティクスは重要な役割を果たしており、エピジェネティクス現象は可逆的です。遺伝子変異は一度起こると遺伝子を変えることは非常に困難ですが、遺伝子のメチル化やヒストンの修飾などのエピジェネティクスは外部環境の介入によって生成され、可逆的であるため、治療に非常に重要な手段と方法を提供します。

さらに、エピジェネティックな遺伝は早期または超早期に発生する可能性があるとよく言われます。病気に対する私たちの理解は形態学を通して見ることができます。例えば、腫瘍を例にとると、腫瘍の発癌の初期段階では何​​らかの変化が起こる可能性があります。その後、腫瘍が転移の段階に達すると、そのエピジェネティックな修飾に多くの変化が生じ、転移の段階で再び多くの変化が生じます。いずれにせよ、エピジェネティクスは腫瘍の発達の全過程に関係しています。

がんの治療には早期診断が非常に重要です。早期に診断されれば、5年生存率は高くなります。最近、超早期診断法が発見され、病理学で腫瘍と判断される前に病気を診断できるようになりました。 5年生存率は中国国内でも海外でも非常に高いです。

中国におけるがんの5年生存率は米国の約半分である。がんが超早期段階、つまりがんの初期の段階で診断されれば、5年生存率は非常に高くなります。

エピジェネティクス、超早期診断の観点から、一部のエピジェネティクスでは遺伝子に何らかの変化が起きている可能性があることが分かっています。この観点から、私たちが最近開発した汎がんマーカーは非常に興味深いものです。それらは確かに腫瘍の超初期段階で検出される可能性があります。子宮頸がんを例にとると、低悪性度病変と高悪性度病変はともに前がん病変と呼ばれますが、低悪性度病変は正常に戻ることが多いのに対し、高悪性度病変は腫瘍になる確率が高くなります。

高悪性度病変ではメチル化が実際に変化していることが分かりました。言い換えれば、これらの検査を通じて、腫瘍が発生する前に早期警告を発することができ、診断を行うことが非常に重要になる可能性があります。

さらに、早期診断のための対策を講じることで、医薬品の開発がより容易になります。エピジェネティクスは本質的に可逆的であるため、部位特異的なメチル化によって除去することができます。また、一部の HDAC、アセチラーゼ、脱アセチラーゼ阻害剤、DNA メチル化および脱メチラーゼなどの現在のエピジェネティクス薬は、MDS や骨髄異形成症候群などの疾患の治療薬として使用されています。

病気の早期診断の観点からさらに取り組む必要があるかもしれませんし、治療の観点からもさらに取り組むべきことがあると思います。病気の早期診断や治療のための方法や技術がさらに増えることを期待しています。

Q: 現在、多くの製薬会社がエピジェネティック医薬品の開発に取り組んでいます。これについてさらに詳しく教えていただけますか？

Yu Wenqiang: 疫学的な薬の観点から見ると、メチラーゼ阻害剤などの遺伝子メチル化に対する薬は、全ゲノムの脱メチル化です。部位特異的な脱メチル化が将来の方向性であると思います。

また、ヒストン修飾領域には、Shi Yang教授が発見したLSD1のほか、ヒストンメチラーゼ、デメチラーゼ、アセチラーゼ、デアセチラーゼなどのさまざまな酵素が含まれます。その中で、メチラーゼとデメチラーゼを標的とした薬剤は開発中であり、おそらくまだ市場に出回っている薬剤はない。

しかし、アセチラーゼやデアセチラーゼなどの薬剤は実際に臨床現場で使用されており、標的メチル化または脱メチル化薬剤は将来的にさらに有意義になる可能性があります。

一方、多くの企業がRNA医薬品の開発に取り組んでいます。例えば、siRNA分子が登場したとき、siRNAは薬になるだろうと誰もが考えましたが、長い時間が経つと、多くの問題が見つかりました。

実は、RNAワクチンの登場によりこの問題は解決され、最近ではRNA薬が非常に人気になっています。当初、化学薬品を使用する最善の方法は、低分子薬品をスクリーニングして疾患のスクリーニングを行うことでしたが、RNA薬品は異なります。もう一つ重要なことは、タンパク質医薬品や抗体医薬品についても多くの研究を行う必要があるということです。

低分子核酸医薬品は第三世代の医薬品であり、今後の医薬品研究の方向性であると考えます。なぜなら、小さな核酸医薬品を開発する最も簡単な方法は塩基を対にすることであり、対にする方法は、適切な標的を見つけてそれを送達することだけだからです。ですから、小さな核酸医薬品は将来的に非常に重要な方向性になるのではないかと思います。多くの病気に対して、我が国の新興産業、国内の科学者、産業界が現在の好機を捉え、多くのことを成し遂げることができると信じています。

エピジェネティクスは、我が国で比較的早くから発展してきた新興分野の一つであり、国際的にも不利な状況にはありません。もし我々がそれを実行すれば、それは海外で我々が行うことよりも悪くはならないだろう。したがって、皆様には、低分子核酸医薬品の研究開発にさらに投資し、その発展にもっと注目していただきたいと思います。おそらく、特定の病気に非常に効果的な、中国の特徴を持つ薬を作ることができるでしょう。

この記事は、科学普及中国星空プロジェクトの支援を受けた作品です。

インタビュー対象者: 復旦大学生物医学研究所研究員 于 文強

インタビュアー：イェ・シュイソン（Deep Science編集長）

査読者: タオ・ニン、中国科学院生物物理研究所准研究員

制作：中国科学技術協会科学普及部

制作：中国科学技術出版有限公司、北京中科星河文化メディア有限公司