飲んで顔につく！「アジアンレッド」は進化上の「欠陥」なのでしょうか？

リヴァイアサンプレス:

酔いますか？この反応はアルコールフラッシュと呼ばれ、東アジア人によく見られます。中国人、日本人、韓国人の約 30% ～ 50% が飲酒後に顔面紅潮、吐き気、頭痛、頻脈などのこの生理的反応を経験します。そのため、「アジアンフラッシュ」とも呼ばれています。

これらの人々にとって、アルコールは決して楽しい経験ではありません。この反応は体内の ALDH2*2 遺伝子によって引き起こされ、アセトアルデヒドを分解するアセトアルデヒド脱水素酵素の機能が弱まることが分かっています。これは一見、ある種の進化上の「欠陥」のように聞こえるかもしれませんが、本当にそうなのでしょうか?

あらゆるパーティーで、どんな機会でも、私が選ぶ飲み物はソーダ水とライムです。私は一度も酔ったことがなく、ワインを一杯飲み干したこともありませんでした。私が酔いそうになったのは（ホットワインを半分飲んだとき）、心拍数が急上昇し、部屋がぐるぐる回り、顔が赤く熱くなったときだけでした...このすべては、私が大学教授の前で気を失った学術イベントの後で起こりました。

私のアルコール嫌いは完全に遺伝子によるものです。世界中の約5億人（そのほとんどが東アジア人）と同様に、私はALDH2*2と呼ばれる遺伝子変異を持っており、アルデヒド脱水素酵素2と呼ばれる酵素が生成され、体がアルコールの有毒成分を適切に分解するのを妨げています[1]。

その結果、お酒を飲むたびにアセトアルデヒドと呼ばれる様々な毒素が体内に蓄積され、その苦境は顔を通して周囲の人々に伝わってしまいました。

進化論的に考えると、私や、いわゆる「顔に飲み物を飲む人」（アジアンフラッシュとも呼ばれる）は存在するはずがありません。体内のアセトアルデヒドの発生源はアルコールだけではありません。私たちの細胞は自然にこれらの化合物を生成しますが、すぐに除去されなければDNAやタンパク質に大きな損害を与える可能性があります[2]。

そのため、基準値であっても、アルコールを大量に摂取する人は余分な毒素を体内に保持しており、食道がんや心臓病など、さまざまな健康問題にかかりやすくなります。しかし、どういうわけか、この重い遺伝的負担を抱えた私たちの人口は、わずか2000年で5億人にまで増加しました。[3]

その理由は、別の進化論的論理に関係している可能性がある。アセトアルデヒドが人間にとって有害だからではなく、アセトアルデヒドが人間の小さな敵に害を及ぼす可能性があるからだ。

ニューヨーク大学の微生物学者ヘラン・ダーウィン氏とその同僚が会議報告で指摘したように、 ALDH2*2変異を持つ人は、近年で最も致命的な感染症の1つである結核を引き起こす細菌を含む特定の病原体と戦うのが特に得意な可能性がある。

この研究は現在サイエンス誌で審査中であり、他の科学界の同僚による完全な審査はまだ終わっていない。[4]結核か他の病原体が ALDH2*2 変異の増加の進化の触媒であったかどうかを真に判断するのは難しいかもしれません。

しかし、アルコールフラッシュグループの驚異的な規模を部分的に感染症が説明できるとすれば（複数の専門家が私にそうである可能性が高いと語っていたが）、人間に最もよく見られる突然変異の謎は解明に近づいていることになる。

科学者たちは、アルデヒドがDNAやタンパク質に悪影響を及ぼすことを昔から認識していました。 ALDH2*2変異を研究し、サイエンス誌[5]に掲載する新しい研究を審査しているオックスフォード大学の分子生物学者、ケタン・J・パテル氏は、これらの化合物は実際には「生命の構造を損なう」発がん性物質であると述べています。

しかし長年にわたり、多くの研究者はこれらの化学物質を私たちの日常生活における厄介物とみなしてきました。私たちの体は、通常の代謝中にそれらを生成します。これらの化合物は、感染や炎症の際に、私たちが作り出す有毒化学物質の副産物として蓄積されることもあります。しかし、アルデヒドは、微細なゴミと同じように、通常は私たちの浄化システムによって除去されます。

ダーウィンと彼女の同僚たちは、これらの化学物質はもっと評価されるべきだと確信している。[6]

実験室の培地にアルデヒドを加えると、数日以内に結核菌を殺すことができます。ダーウィンのチームは以前の研究で、細菌自体が生成するものも含めたアルデヒド化合物が、結核菌を一酸化窒素（感染時に体内で生成される防御化合物）と銅（接触すると多くの微生物を破壊する金属）に対して極めて敏感にさせることも発見した[7][8]。（ちなみに、ダーウィンは、アルコールを摂取した後に体内で生成されるアルデヒドは結核菌にはあまり影響を及ぼさないようだと私に話してくれた。実際、飲酒は病気の悪化につながることが分かっている。）

研究チームは、アルデヒド化合物が抗菌効果を発揮するさまざまな方法について現在もまとめているところです。ダーウィンは、これらの化学物質に敏感な細菌は「千の切り傷」によって死ぬのではないかと考えた。これにより、アルデヒドはもはや価値のない廃棄物ではなくなります。おそらく私たちの祖先の体は、これらの分子の一般的な破壊力に気づき、自らの防御システムで意識的に使い始めたのでしょう。

「免疫システムはこの毒性を利用するのです」と、アルデヒドの抗菌効果を研究しているワシントン大学の微生物学者ジョシュア・ウッドワード氏は言う。[9]

©VOX より

特定の細胞はアルデヒドの強力な効果を認識していることが示されました。ダーウィン氏とともにこの研究を率いたカリフォルニア大学バークレー校の微生物学者で免疫学者のサラ・スタンリー氏は、免疫細胞が感染を知らせる特定の化学信号を受け取ると、アルデヒドを生成する代謝経路が活発になることを発見した。研究者たちは最近、同じシグナルが免疫細胞にアルデヒド脱水素酵素2のレベルを下げるよう促すこともできることを発見した。アルデヒド脱水素酵素2は、私のような人間の遺伝子の変異によって正常に生成できないアセトアルデヒド解毒酵素そのものである。

酵素を微調整することが、避けられない攻撃に備えて細胞が毒素の供給を増やす方法であるならば、そもそも酵素を十分に生成することが難しい ALDH2*2 遺伝子を持つ人々にとっては朗報となるかもしれない。研究者らはマウスのALDH2遺伝子を削除し、結核に感染させたところ、マウスの肺における細菌の蓄積が減少することを発見した。

突然変異マウスのアルデヒドの蓄積は、結核に対する完全な免疫を与えるほどではないが、防御力が少しでも高まれば、この致命的な病気と闘う上で大きな利点になる可能性があると、カリフォルニア大学バークレー校の免疫学者ラッセル・ヴァンス氏は語った。彼はダーウィンとスタンリーと協力してこのプロジェクトに取り組んでいます。ダーウィン氏は現在、結核菌のアセトアルデヒドに対する嫌悪感が、例えば抗生物質の投与に、アルデヒド脱水素酵素を阻害してALDH2*2の効果を模倣する薬剤であるアンタビューズ（ジスルフィラム）を加えることで、感染中に発揮されるかどうかに興味を持っている。

何人かの専門家は、これらの結果を5億人のALDH2*2の存在と結び付けるのは大きな飛躍だと私に言いました。関連する手がかりをいくつか挙げると、ダーウィンとスタンリーのチームは、ベトナムとシンガポールの人々のグループでは、この変異を持つ人々は結核の活動性症例を発症する可能性が低いことを発見しました。これは、韓国で行われた少なくとも1つの他の研究で記録されたパターンと一致しています[10]。

しかし、スイス熱帯公衆衛生研究所の進化遺伝学者ダニエラ・ブライト氏は、その関連性はまだ少し不確かだと私に語った。彼女は、結核に対する遺伝的感受性や抵抗性を調べた他の研究ではALDH2*2が関与していることは示されておらず、関連性は弱い可能性が高いことを示唆していると指摘した。

チームの全体的なアイデアが実現する可能性はまだあります。「彼らは間違いなく正しい道を歩んでいる」とパテル氏は私に語った。人類の歴史の大部分において、感染症は生死に影響を与える最も重要な要因の一つであり、そのストレスは非常に大きく、ヒトゲノムに明らかな痕跡を残してきました。アフリカ大陸の一部の地域では、鎌状赤血球貧血を引き起こす可能性のある突然変異が非常に一般的になり、人々をマラリアから守るのに役立っています。

パテル氏は、ALDH2*2でも状況は同様かもしれないと述べています。彼は、何らかの感染因子、おそらくは複数の感染因子が、変異の維持に重要な役割を果たしたと考えている。壊滅的な歴史を持つ結核は、こうした感染症の 1 つかもしれませんが、唯一の感染症ではないかもしれません。

数年前、ウッドワード研究室の研究では、アルデヒドが黄色ブドウ球菌やフランシセラ・ノビシダなどの細菌病原体にも効果があることが示されました[11]。（ダーウィンとスタンリーのチームは、ALDH2を欠くマウスは近縁種の野兎病菌に対してより耐性があることを明らかにした。）ALDH2*2を長年研究してきたスタンフォード大学の遺伝学者チェ・ホン・チェン氏は、原因は細菌ではないかもしれないと考えている。彼は、マラリアが再び私たちのゲノムの別の部分、世界の別の場所で作用しているのではないかという考えを好んでいる。

ALDH2*2 のその他の小さな利点も、この変異の拡散に寄与している可能性があります。陳哲宏氏が指摘するように、これは飲酒に対するかなり大きな抑止力であり、アルコールを控える人（もちろん、全員がそうであるわけではないが）は多くの潜在的な肝臓疾患を回避できる。

一見面倒に思えるかもしれませんが、これは私の遺伝子異常に伴う良いニュースでもあります。

参考文献:

[1]pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35749303/

[2]www.nature.com/articles/nature25154

[3]www.nature.com/articles/s41467-018-03274-0

[4]www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.08.24.554661v2

[5]monographs.iarc.who.int/agents-classified-by-the-iarc/

[6]royalsocietypublishing.org/doi/pdf/10.1098/rsob.220010

[7]www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(15)00047-7

[8]journals.asm.org/doi/10.1128/mbio.00363-23

[9]elifesciences.org/articles/59295