免疫システムを「若返らせる」と、最新の研究により老化を「逆転」させることができるかもしれません！

老化は私たち一人ひとりが直面しなければならない現象です。その影響は、体の免疫システムの老化を含め、私たちの体のあらゆる側面に反映されます。一方では、老化した免疫システムは体内の細胞や分子の微妙な変化を認識することが困難になり、免疫の「抜け穴」が生じ、高齢者の悪性腫瘍の発生率が若いときよりも高くなります。その一方で、外部刺激に対する反応能力が低下し、病原体の侵入に効果的に抵抗することができないため、高齢者は細菌、ウイルス、真菌などの病原体によって引き起こされる感染症にかかりやすく、ワクチン接種の有効性も若者に比べて大幅に低くなることが多いのです。さらに、老化した免疫システムは炎症反応を解消するよりも刺激する傾向にあるため、高齢者は慢性炎症のレベルが高くなる傾向があります。この炎症レベルが高い現象は、正常な組織を損傷するだけでなく、加齢に伴うさまざまな疾患の発症を促進する可能性もあります。

2023年に中国成人43,096人（20～88歳）を対象に実施された免疫システムと老化に関する研究では、35歳を過ぎると中国成人の免疫システムは徐々に「衰え始める」ことが判明した[1]。老化を効果的に遅らせるために、人々は、決まった日常生活を維持すること、栄養バランスの取れた食事を取り入れること、健康的な運動やその他の良い生活習慣を維持すること、あるいはマインドフルネス瞑想や鍼治療など、多くの方法を提唱してきました。これらの方法が一定の役割を果たしていることは否定できない。しかし、老化は車輪のように進み続けます。この「車輪」を止める、あるいは逆転させる方法は見つかるでしょうか?

最近、スタンフォード大学のアーヴィング・L・ワイスマンの研究チームと米国国立衛生研究所のキム・J・ハセンクルーグのチームが協力し、「骨髄偏向造血幹細胞の除去が老化した免疫力を若返らせる」と題する研究論文をネイチャー誌に発表した[2]。研究チームは、マウスの骨髄偏向造血幹細胞を標的にして除去できる抗体療法を開発し、高齢マウスがリンパ球前駆細胞、新生T細胞およびB細胞の数の増加など若い免疫システムの特徴を回復し、同時に老化免疫システムに関連するマーカーの発現を減少させることを可能にした。さらに、この抗体療法により、高齢マウスのウイルス感染に対する免疫反応が高まり、ワクチン接種の有効性が向上しました。

造血幹細胞（HSC）は人体にとって重要な細胞の一種です。骨髄に存在し、生理機能を確保するための血液細胞の生成、およびT細胞、B細胞、ナチュラルキラー細胞などのさまざまな免疫細胞の生成を担っています。同時に、造血幹細胞は強力な自己複製能力を持っています。細胞分裂によって自分と同一の幹細胞を生成し、自身の数の安定性を維持するため、外部からの圧力や内部の損傷に直面しても、体は素早く回復し適応することができます。一般的に、造血幹細胞は、リンパ系細胞と骨髄系細胞のバランスのとれた出力を持つ HSC (bal-HSC) と骨髄系に偏った出力を持つ HSC (my-HSC) の 2 つのカテゴリに分類されます。加齢とともに、造血幹細胞の主な種類は徐々にbal-HSCからmy-HSCへと変化し、リンパ球の産生が減少し、骨髄細胞の産生が増加します。後者は、免疫力の低下、慢性炎症、さらには骨髄関連疾患など、高齢者に多くみられる問題の原因でもあります。理論的には、my-HSC を排除できれば、体内の bal-HSC のレベルを回復し、免疫システムの「若さ」を回復することが可能です。

この目標を達成するために、研究チームはまず、my-HSC 上で特異的に発現する抗原を見つけ、次に my-HSC を排除するための標的抗体を設計する必要がありました。研究チームは、オミックス解析とフローサイトメトリーにより、bal-HSCと比較して、my-HSCではCD62pとNEO1という2つの遺伝子の発現レベルが最も高いことを発見しました（図1）。研究チームは、CD62p、NEO1、CD150（my-HSCとbal-HSCを区別するための既知のマーカー）に基づいて、my-HSCを他の造血幹細胞と区別することができました。研究チームは、これら3つの抗原、それぞれ抗CD62p、抗NEO1、抗CD150に対する特異的抗体を設計し、抗体のいずれか1つでも動物のmy-HSCの数を減らすことができることを発見しました。しかし、各細胞の表面に分布する抗原タンパク質は完全に同じではないため、単一の抗原タンパク質のみを標的にしてmy-HSCを排除する効果は良くありません。最適化後、研究チームはいずれかの抗体を抗CD47および抗KIT（どちらも抗マクロファージ貪食作用に関連し、病気の生物や老化した生物では異常に活性である）と組み合わせ、my-HSCの除去効率を大幅に向上できることを発見しました。

図 1 my-HSC 表面抗原の同定および検証プロセスと、bal-HSC および my-HSC の細胞表面抗原含有量の概略図。

研究チームはその後、これらの抗体療法を老齢マウスに使用しました（図2）。研究者らは、高齢マウスでは注射後最初の週にmy-HSCの数が大幅に減少し、この減少傾向はその後の治療中にさらに強化され改善されたことを発見した。それに応じて、bal-HSCとその子孫細胞の数も大幅に増加しており、これらの細胞は免疫システムの「若さ」の鍵となります。これらのデータは、研究チームが設計した抗体療法の強力な可能性と信頼性をさらに裏付けています。新たな力が加わったおかげで、抗体療法の注射後の老齢マウスにおけるリンパ球老化に関連する免疫表現型も抑制され、感染に対する抵抗力とワクチン接種効果が大幅に向上しました。同時に、老齢マウスの慢性炎症に関連する炎症因子のレベルも減少しました。

図2 治療1、8、16週間後の若いマウスと老いたマウスの免疫システムの状態の比較

さらに興味深いのは、研究チームがヒト造血幹細胞表面抗原の発現を分析した結果、ヒト造血幹細胞のCD62pとNEO1の発現レベルもmy-HSCで上昇しており、同じ抗体で認識・スクリーニングできることを発見したことだ。種を超えてこの保存性が見られるということは、この前臨床研究が臨床治療の選択肢に応用され、人間の免疫システムを若々しい状態に戻すのに役立つ可能性があることを示唆しています。

同時に、ネイチャー誌は著名な幹細胞学者ロバート・A・J・シグナー教授による「抗老化抗体が免疫システムを復活させる」と題する解説記事も掲載した。シグナー教授はこの抗体療法を称賛する一方で、その潜在的なリスクも指摘した。例えば、抗体注射により造血幹細胞の総量が減少し、クローン造血の発生が悪化する可能性があり、また、造血幹細胞が代償的に増殖するように強制され、関連する癌の発生につながる可能性もあります。彼は人々に、将来この抗体療法を過剰に使用しないように注意するよう警告した。

「これは真のパラダイムシフトだ。研究者や臨床医が免疫システムと老化について考える新しい方法だ」と研究の主執筆者であるジェイソン・B・ロス氏は語った。 「このように少数の細胞の機能に影響を及ぼすだけで、免疫システム全体を調整できる可能性があるという考えは、驚くべきものであり、刺激的です。」

いずれにせよ、この研究は、特定の細胞を標的にして免疫系を活性化し、老化の影響を軽減する新しい方法を切り開くだけでなく、老化と戦う希望も与えてくれます。この革新的な抗体治療を通じて、私たちはより健康で長生きできる未来へと向かうことができるかもしれません。

参考文献:

[1] Jia Z、Ren Z、Ye D、他。中国人の健康な成人における末梢T細胞およびNKリンパ球サブセットの免疫老化評価。フェノミクス。 2023;3(4):360-374. 2023年5月23日発行。doi:10.1007/s43657-023-00106-0

[2] Ross JB、Myers LM、Noh JJ、他骨髄偏向造血幹細胞を枯渇させると老化した免疫力が若返ります。自然。 2024;628(8006):162-170.土井:10.1038/s41586-024-07238-x