結節性硬化症は遺伝性の病気であり、出生前診断は家族にとって有益です。

著者：謝漢、北京大学第一病院副主任医師

査読者: 北京大学第一病院主任医師 江 宇武

結節性硬化症複合体とは何ですか?

遺伝学に関連した全身性疾患であり、常染色体優性遺伝形式に従う非常に特殊な疾患があります。患者の脳、皮膚、心臓、肺、腎臓、その他の臓器が影響を受ける可能性があります。この病気は結節性硬化症と呼ばれます。

この病気の原因は主にTSC1またはTSC2遺伝子の変異によるもので、細胞の異常な増殖と分化を引き起こし、慢性の腫瘍のような変化を形成し、最終的にはさまざまな臓器の機能に影響を及ぼし、さまざまな臨床症状を引き起こします。重症の場合は障害や死亡につながる可能性があります。

結節性硬化症複合体の発症は一般的に早期であり、症状は胎児新生児期に現れることもあります。この病気は年齢によって症状が異なる場合があるので、親は注意する必要があります。例えば、新生児期または胎児期には、超音波モニタリングにより患者の心臓粘液腫の存在を検出できます。てんかんは乳児期に発症する傾向があり、結節性硬化症複合体患者のてんかんは乳児てんかん痙攣症候群として現れることが多く、これは薬剤抵抗性のてんかんであり、患者の認知機能に深刻な影響を及ぼすことが多い。腎臓の損傷は思春期に起こりやすい。呼吸器系の損傷は成人期に顕著に現れることがあります。つまり、加齢とともに変化する病気なのです。さらに、親は子供の肌に注意を払う必要があります。結節性硬化症のこれらの特徴的な皮膚の変化は、私たちにとって簡単に観察できます。子どもにこのような皮膚の変化がみられる場合は、できるだけ早く医師の診察を受け、結節性硬化症の可能性があるかどうかを医師に判断してもらうことをお勧めします。結節性硬化症患者の特徴的な皮膚の変化には、脱色斑、額斑、シャグリーン斑、爪周囲線維腫などがあります。

結節性硬化症複合体の一般的な死亡原因としては、重度の腎障害、重度のてんかん重積状態、新生児期の巨大心臓横紋筋肉腫、脳室上衣下巨細胞性星細胞腫の拡大による閉塞性水頭症、重度の呼吸不全などが挙げられます。結節性硬化症複合体は、複数の臓器に影響を及ぼす可能性がある非常に有害な疾患であることがわかります。親は警戒する必要がある。特徴的な皮膚症状が見られる場合、乳児にてんかん性けいれんがある場合、または病院の検査で複数の臓器の病変が明らかになった場合は、結節性硬化症複合体の可能性を考慮する必要があります。

結節性硬化症複合体はどのように診断されますか?

現在、結節性硬化症複合体の診断には臨床診断と遺伝子診断が含まれます。臨床診断には、患者が臨床症状と画像検査を網羅する主要な特徴と副次的な特徴を十分に満たしていることが必要です。臨床診断基準の具体的な内容は図1に示す（保護者の参考用）。結節性硬化症複合体は現在、主にTSC1またはTSC2遺伝子の変異によって引き起こされると考えられているため、遺伝子検査で患者に明らかな病原性を持つTSC1またはTSC2遺伝子の変異があることが判明した場合、遺伝子診断を行うことができます。新生児遺伝子スクリーニングが利用可能になり、結節性硬化症複合体の子供を早期に発見し、早期介入と子供のより良い予後を可能にし、より高い生活の質を実現できるようになりました。結節性硬化症複合体の患者の約 75% ～ 90% に、TSC1 または TSC2 に明らかな病原性遺伝子変異が認められます。家族内で病原性のTSC1またはTSC2遺伝子変異が見つかった場合、他の家族メンバーは遺伝性疾患専門クリニックで遺伝カウンセリングを受け、必要に応じて遺伝子変異の検査を受けることを強くお勧めします。

注: 結節性硬化症複合体の臨床診断基準（結節性硬化症複合体の診断基準に関する 2021 年の国際専門家コンセンサスから修正）。確定診断には、2 つの主要基準を満たすか、1 つの主要基準と 2 つの副次基準を満たす必要があります (注: 患者が LAM と血管筋脂肪腫のみを有し、他の特徴的な症状がない場合は、確定診断の 2 つの主要基準を満たしているとはみなされません)。疑いのある診断には、1 つの主要基準または 2 つ以上の副次基準が存在する必要があります。

図1 オリジナル著作権画像、転載禁止

結節性硬化症の出生前診断と遺伝カウンセリングについてどれくらいご存知ですか?

結節性硬化症は常染色体優性遺伝疾患です。両親のどちらかが病気の場合、理論上、子供が病気になる確率は 50% です。両親が結節性硬化症の患者である場合、理論上、子供が病気になる確率は 75% です。さらに、両親が正常であるにもかかわらず、受精卵が発育中に遺伝子変異を起こし、その結果、子供がTSC1またはTSC2遺伝子に新たな病原性変異を持ち、結節性硬化症複合体の患者になるなど、いくつかの特殊な遺伝状況にも注意を払う必要があります。あるいは、父親または母親のどちらかがTSC1遺伝子またはTSC2遺伝子に生殖細胞モザイク病原性変異を持っている場合、両親の末梢組織細胞のDNA検査では変異を検出できず、受精卵を形成する精子または卵子の変異により子供が病気になる可能性があります。

遺伝カウンセリングや出生前診断を受ける意思のある親は、出産を計画する際に出生前診断の資格を持つ病院で相談や検査を受けることをお勧めします。現在、結節性硬化症複合体の遺伝カウンセリングと出生前診断には、主に次のものが含まれます。1. 定期的な妊娠超音波検査により、主に心臓横紋筋腫が発見され、子供が結節性硬化症複合体に罹患している可能性があることがわかります。 2. 妊娠12週以降の絨毛膜絨毛組織または羊水を介した胎児遺伝子配列の解析などの出生前遺伝子検査。 TSC1 または TSC2 遺伝子の明らかな病原性変異が見つかった場合、明確な診断を下すことができます。診断後、両親は妊娠を継続して胎児を残すかどうかを決定します。

結節性硬化症複合体はどのように治療されますか?

現在この病気を治す方法はありませんが、治療法は大きく進歩しています。結節性硬化症複合体は、病気の経過を通じて複数の臓器系に影響を及ぼす可能性があることを強調する必要があります。小児患者、成人患者を問わず、結節性硬化症複合体と診断されたら、結節性硬化症複合体に精通した医師による総合的な評価、長期フォローアップ治療戦略の策定、治療可能な臨床症状の早期発見、標的を絞った総合的治療の実施、予防指導（例えば、結節性硬化症複合体の小児患者の場合、医師は現在のてんかん発作の治療だけでなく、長期フォローアップや腎臓や呼吸器系のモニタリングに注意するよう親に注意喚起するなど）や遺伝カウンセリングを行うことが推奨されます。主な治療法としては、1. メカニズム重視の治療が挙げられます。 mTOR 経路阻害剤であるエベロリムスは、進行性上衣下巨細胞星細胞腫および腎血管筋脂肪腫の治療薬として FDA に承認されており、良好な結果が得られています。最近、薬剤抵抗性てんかんの治療薬として承認されました。 2. てんかんなどの対症療法、抗てんかん薬による治療（ビガバトリンなど。結節性硬化症の患者の点頭てんかんに特に有効ですが、この薬には視野狭窄という副作用がある場合があります）、外科的治療（薬物で十分にコントロールできないてんかん発作に対して、主な責任病変を特定できる場合は、てんかん病変切除手術を使用しててんかん発作をコントロールまたは軽減できます）、神経調節治療（てんかん発作を軽減するための迷走神経刺激など）遺伝子治療など、より正確で効果的な治療法も研究されています。

結節性硬化症複合体の子供の中には、重篤な病気を患い、障害や死亡のリスクがある子供もいますが、早期に発見され、積極的かつ適切な長期治療と総合的な管理が行われれば、良好な結果が得られ、知的・運動発達が正常に進み、完全に正常な生活を送り、学校に通い、結婚して子供を持つことができる子供もいます。