カビの生えたマスクメロンが人類の運命を変え始めた...

ペニシリンの発見はおそらく科学史上最も有名な事故でしょう。汚染されたペトリ皿は、スコットランドの生物学者フレミングの貢献を人々に思い出させた。実際、ペニシリンの発見と精製から大規模生産に至るまで、この偉大な発見が医療に応用されるに至ったのは一連の偶然の積み重ねでした。その中で、カビの生えたマスクメロンが人類の運命を変えた。

著者 |ピカチュウ フシギダネ

ロンドンのセント・メアリー病院にあるフレミング実験室博物館。 |画像提供: ロンドンのセント・メアリーズ病院

英国ロンドンのセント・メアリーズ病院。ここには、医学史上最も重要な発見の一つ、世界を変え、何百万もの命を救ったカビを記念する小さな部屋が隠れています。

アレクサンダー・フレミングとペニシリン発見への彼の歴史的な貢献を記念して、フレミングがペニシリンを発見したセント・メアリーズ病院に小さな博物館が建てられました。博物館には、1928年にフレミングがペニシリンを発見した研究室が再現されており、顕微鏡、培養皿、その他の実験器具、さらには研究中に手放さなかったタバコのレプリカまで展示されている。

フレミングが最初に分離した菌株「ペニシリウム・ルーベンス IMI 15378」の冷凍サンプルは世界中のコレクションに保存されているが、今日では彼が発見した菌株を使ってペニシリンは生産されていない。実際、今日の数十億ドル規模のペニシリン生産の基盤となっている菌株は、1940年代初頭にイリノイ州ピオリアの市場で見つかったカビの生えたマスクメロンから生まれたものである。

私たちが当たり前だと思っているけれど欠かせない多くのもの（X 線や電子レンジなど）が、実は偶然の発見から生まれたのと同じように、ペニシリンの発見も偶然から生まれました。それは科学史上最も有名な偶然の発見の一つであると言ってもいいでしょう。さらに驚くべきことは、ペニシリンの最初の発見から始まり、その後のあらゆる大きな進歩が冒険に満ちていたように思われることです。伝記作家のグウィン・マクファーレン氏は、このプロセスを「ほとんど信じられないような一連の出来事」と表現した。抗生物質が登場する前は、ほんの小さな切り傷でも人間にとっては致命的になる可能性がありました。ペニシリンの発見と大量生産は、第二次世界大戦の終わりに数え切れないほど多くの兵士の命を感染症から即座に救い、その命を救っただけでなく、今日でも私たちに影響を与える長期的な影響ももたらしました。

抗生物質：前編

古代、中国でも海外でも、人間の理解や制御を超えた現象は、「神からの罰」や「悪魔からの呪い」と解釈されることが多かった。抗生物質が発見される前は、微生物による感染症はこのように存在していました。何千年もの間、人類の病気と死の主な原因の一つであった「感染症」は、かつては今日私たちが恐れている癌よりもはるかに恐れられていました。

ペニシリンは人類史上最初に発見され使用された抗生物質であると一般に信じられていますが、実際はそうではありません。人類は「毒をもって毒に対抗する」という方法で微生物を利用して感染症を治療しようとしてきましたが、その記録はセルビア、中国、古代ギリシャ、古代エジプトなど数千年前に遡ります。古代エジプトのエベルス・パピルス（紀元前1550年頃）には、感染症の治療にカビの生えたパンと土を使うことが記されています。同様に、エジプトのダクラオアシスで発見された人骨からもテトラサイクリンの痕跡が検出され、古代人が何らかの方法でこの天然抗生物質を摂取していた可能性があることを示唆している。

近代史において、現代の科学的手法を用いて自然界から抽出することに成功した最初の抗生物質はペニシリンではなく、ミコフェノール酸でした。 1893 年、イタリアの医師で微生物学者のバルトロメオ・ゴジオは、ペラグラの研究中に、ペニシリウム・グラウカム (現在は P. ブレビコンパクタムと呼ばれています) からこの結晶性の固体抗生物質を単離しました。当時の研究では、ミコフェノール酸は炭疽菌の増殖を抑制するだけでなく、抗ウイルス、抗真菌、抗腫瘍、抗乾癬などの多様な特性があることが示されました。

人々は通常、さまざまな「初めて」のことを思い出し、称賛します。では、なぜペニシリンとその発見者フレミングは最初の発明者ではなく、ノーベル賞を受賞し、教科書にも載り、今でも世界中の人々から賞賛されているのでしょうか。一方では、ペニシリンは最初の抗生物質ではないものの、世界で最も広く使用され、最も大きな影響を及ぼし、最も多くの命を救った抗生物質です。一方、ペニシリンの発見と応用の歴史には、戦争、政治、資本、科学、人文科学、倫理が絡み合った、かけがえのない「物語」がある。それは、新薬が命を救うという栄光と、医学の終焉という無力感を伴います。科学者のひらめきから始まる物語全体は、一連の偶然の浮き沈みと絡み合っています。このようなプロットであれば、髪の毛を犠牲にする覚悟のある脚本家と信頼できる俳優陣がいれば、間違いなく『オッペンハイマー』のような大ヒット作になるだろう。

ペニシリン発見における最初の偶然：汚染された細菌培養皿

1928 年 9 月の平凡なある日、いつも実験をしていたアレクサンダー・フレミングは、2 週間の休暇を終えて研究室に戻ってきたところだった。彼は突然、放置していたために、自分が育てていた細菌の培養皿にさまざまな大きさのカビが生えていることに気づきました。簡単に言えば、被験者には髪の毛が生えていたのです。当初は捨てようと思っていたが、大きなカビの塊の周りには規則的な「透明ゾーン」があり、その透明ゾーンの外側では細菌が活発に繁殖していることに偶然気づいた。つまり、透明帯のこの円内の細菌は溶解によって死んだようでした。

「ブドウ球菌のコロニーは透明になり、明らかに溶解していた。室温で1、2週間培養した後、カビの培養液はさまざまな一般的な病原菌に対して顕著な抗菌作用を示し、殺菌効果と溶菌効果の両方を示した」とフレミングは1929年の英国実験病理学誌の論文に記している。

細菌培養プレート上のカビの塊と周囲の「細菌死滅領域」。 |画像出典: インターネット

なぜ？

フレミング氏は、カビが細菌に致命的な物質を生成しているのではないかと考えた。彼は種の同定を通じて、そのカビがペニシリウム・ノタタムであると判定し、そのカビが分泌する細菌を殺す物質を初めて「ペニシリン」と名付けた。すべての菌類にこの能力があるのでしょうか?フレミングはすぐに他のいくつかのカビを培養して、細菌に対して同様の効果があるかどうかを調べようとしましたが、被験者を汚染したペニシリウム属のカビだけがこの能力を持っていることが判明しました。

世界を変えるようなあらゆる科学的進歩は、最初に提案された当時の認識を超えているようで、そのため認識されないことが多いようです。フレミングの1929年のペニシリン研究論文は当時はあまり注目されなかった。彼はロンドンの医学研究クラブで興奮しながら研究を発表したが、聴衆からは誰一人として質問がなかった。

実験によりペニシリンに抗菌作用があることが示され、フレミングもカビが細菌に与える影響を詳細に観察し記録していたが、培養皿の中のペニシリンを分離しなければその効果を真に検証することはできず、ペニシリンの「奇跡」は永遠にメモや論文の中に残されることになる。その後数年間、フレミングはあらゆる手段を試しましたが、この抗菌物質をうまく分離することはできませんでした。ペニシリンの精製に関する研究は、乗り越えられない壁にぶつかったように思われた。

フレミングは孤立して働いていなかった。彼はその分野の他の有名な学者に助けを求めたが、誰もが試みた後に研究をやめてしまった。その理由は、ペニシリンの抗菌効果は実験では事実であると学界は認めているものの、ペニシリンは「不安定」で精製や大量生産ができないため、臨床医学で使うことは決してできないと思われるからです。

残念ながら、フレミングの再三の努力にもかかわらず、ペニシリンの精製には成功しませんでした。 1931年、彼はペニシリンの研究を中断せざるを得なくなったが、それでも最後の一筋の希望を持ち続けていた。彼は、ペニシリンを再び分離したい人は誰でもカビのサンプルを無料で提供できると世界に発表した。

細菌を培養するフレミング。 |画像出典: TheScientist.com

ペニシリン発見における2番目の偶然：「ゴミ箱」から回収された紙

それから10年、ペニシリンの研究論文は学界から「ゴミ箱」に捨てられ、ほとんど誰も興味を示さなくなった。

オックスフォード大学に勤務するハワード・フローリー氏は、長い間、細菌とカビの関係に興味を抱いてきた。 1938年、彼はこの分野の文献を何気なく読んでいたとき、偶然、10年前に『British Journal of Experimental Pathology』に掲載されたペニシリウムに関するフレミングの論文を見つけました。彼は、まるで電気ショックを受けたかのように、この論文の内容には発見されるのを待っている大きな可能性が秘められていると感じた。彼らは、2人の助手であるエルンスト・チェインとノーマン・ヒートリーとともに、ペニシリン研究の歴史を明らかにし、ペニシリウムの成長条件を研究し始め、最初に少量のペニシリンを単離しました。

動物実験を通じて、ペニシリンが副作用をほとんど与えずにマウスの細菌感染を効果的に殺すことができることを初めて発見した。 1940 年までに、オックスフォード大学のチームはペニシリウムの最適な生育条件と精製ペニシリンの特定に成功し、ペニシリンが 3 種類の致命的な細菌感染からマウスを保護できることを実証しました。

フローリー（後列左から2番目）、チェイン（後列右から2番目）、オックスフォードのペニシリンチームのメンバー。丨画像出典：wiki

動物実験の成功により、彼らは人間に対する臨床試験を実施することに熱心になりました。ちょうどそのとき、フローリー氏とその同僚たちは、黄色ブドウ球菌感染症のためオックスフォードの病院に入院していた患者が敗血症を発症し、重篤な状態にあるという話を耳にした。最後の手段として、医師らはペニシリンを使った実験的な治療を行うことを決定し、この患者はペニシリンで治療された最初の人となった。彼の名前はアルバート・アレクサンダーでした。

1941年2月12日、研究者たちはアレキサンダーに初めてペニシリンを与えた。それはまるで神の介入のようでした。 1日も経たないうちに、患者さんの状態は大幅に改善し、副作用も見られませんでした。残念ながら、全身感染症の治療に必要なペニシリンの理論上の投与量は、ペニシリウム菌 2,000 リットルを培養するのと同等です。限られたペニシリンの在庫がなくなると、細菌が再び感染し、感染が悪化し、残念ながらアレクサンダーは亡くなりました。 （ペニシリン治療を受けた最初の人物として、アレクサンダーはペニシリンの歴史的発見にもしばしば登場しますが、彼の物語にも誤解が含まれています。長い間、資料では彼の感染は庭のバラのトゲによる引っかき傷が原因であると言われていましたが、実際には警察署が爆撃され、破片で引っかき傷を負い、それが感染の原因でした。「ペニシリンの臨床治療を受けた最初の患者はなぜ死亡したのか？」を参照してください。）

この場合、ペニシリンは完全に成功したわけではないが、ペニシリンの大きな可能性は間違いなく氷山の一角を明らかにした。しかし、たとえこの訴訟が成功したとしても、個々の訴訟だけでは医学界を納得させることはできない。初期試験の結果を確認するには、この薬のより大規模な臨床試験が不可欠である。大規模な試験はペニシリンの需要が膨大になることを意味します。研究者たちは、この魔法のような物質を大量生産する方法を見つけない限り、ペニシリンの有効性は理論の域を出ないだろうと気づいた。

当時、英国の化学産業は第二次世界大戦によって完全に破壊されていたか、あるいは完全に戦争の生産ニーズに応えていた。英国内でペニシリンの大規模生産は到底不可能だったため、フローリーは海外に目を向けざるを得なかった。紆余曲折を経て、フローリーとヒートリーはロックフェラー財団の支援を得て、1941 年の夏、アメリカが第二次世界大戦に参戦する前夜に海を渡って、アメリカ国内でこの未完の大義を継続できるかどうかを探りました。

この大西洋横断の協力は、ペニシリンが研究室から戦場へと移り、最終的に世界の医療を変える重要な転換点となりました。

ペニシリン発見における3番目の偶然：ピオリアの市場で腐ったマスクメロン

ペトリ皿でペニシリンが発見されてから、病気の治療に十分な量を精製できるようになるまで、この簡単そうに思えるステップに、科学者たちは 10 年以上を費やしました。

フローリーとヒートリーの学術界の友人が、発酵の分野で一定の技術的蓄積を持つ研究所、すなわち米国イリノイ州ピオリアにある農務省の北部地域研究所 (NRRL) を彼らに紹介しました。このラインに乗ることがその後の成功を決定づけます。

ヒートリーは、研究所所長オービル・メイの指導の下、米国に留まり、実験チームと協力して問題の解決に取り組みました。諺にあるように、どの職業にもそれぞれの専門分野があります。わずか数週間で、研究チームは培養培地中のショ糖を乳糖に置き換え、発酵培地にトウモロコシのスラリーを加え、ペニシリンの前駆物質（フェニル酢酸など）を加えることで、ペニシリンの生産量を急速に増加させました。

しかし、研究チームはまだ満足していませんでした。培地の表面でカビを培養する方法は、依然として非効率的でした。 「表面培養」を「浸漬培養」に変更することができれば、つまり、細菌（ペニシリウムなど）を液体培地に完全に浸して培養することができれば、培地中の物質をより十分に活用することができ、ペニシリン生産を「飛躍的に」増加させることができます。つまり、「二次元栽培」から「三次元栽培」に変化し、「上方向への攻撃」を実現するのです。残念ながら、英国産のペニシリウム菌株は浸漬培養環境に適しておらず、収量はさらに低く、微量のペニシリンしか生成しませんでした。

議論を重ねた結果、研究者の主な焦点は「技術の変化」から「菌株の変化」へと変わった。

菌株によって特性や収量は異なりますが、研究室ではさまざまなペニシリウム菌株のストックをスクリーニングし、液中培養でかなりの収量が得られるペニシリン菌株を発見しました。しかし、研究チームはまだ満足していません。世界はとても広いので、最も完璧なペニシリウム菌株がどこか知られていない場所に隠されている可能性はあるのでしょうか?そこで、研究所はより多くの人々の力を活用する方法を模索し始め、「高収量ペニシリン株」の世界的な探索を開始し、輸送のために軍の支援を求めた。すぐに、カビを分離するためのサンプルが世界中から集まるようになりました。

この時、ペニシリンの発見と応用の歴史において最大の偶然が起こりました。皮肉なことに、彼らは研究所近くの農民市場で毛深いマスクメロンから最高の菌株を分離したのです (NRRL 1951)。

この腐ったメロンの菌株（ペニシリウム・クリソゲナム、中国語ではペニシリウム・クリソゲナムと訳される）は、当時フレミングが発見した菌株よりも200倍多くのペニシリンを生産した。 X線照射によって菌株の遺伝子変異を誘発することで、最終的に最初の菌株の1,000倍の収量を持つ「スーパーペニシリウム」が得られた。

ヒートリー氏と彼の研究仲間がいかに賢かったとしても、彼らが探していた「宝物」の菌株が遠くにあるのではなく、偶然に始まったと思われる共同研究室があるこのアメリカの都市の目の前にあるとは想像もできなかっただろう。市内の農産物直売所に並ぶ、カビの生えた腐ったメロンには、何百万人もの人々にとっての「命綱」が含まれている。

それで、この腐ったメロンを発見したのは誰ですか?発見者もまた、この伝説的な偶然の物語の一部となるはずです。地元新聞の最初の報道は、NRRLの女性技術者メアリー・ハント、通称「モルディ・メアリー」に関するものだった。彼女はその後、1962 年の論文で腐ったメロンを発見した経緯を詳しく説明しましたが、細菌の数については誤って引用していました。その後、別の研究所の専門家であるケネス・B・レイパー氏が、腐ったメロンを研究所に持ち込んだ地元の女性の功績だと主張した。つまり、本当のモルディ・メアリーが誰なのかは未解決の疑問のままだ。

左: ダグラス・ゴスラインの絵画 (1948 年) には、アメリカの科学者メアリー・ハントが市場でカンタロープを調べ、ペニシリウムの適切な菌株を探している様子が描かれています。右の写真: カビの生えたマスクメロン。その中には数え切れないほどの人々の命を救ったストローが入っています。 |画像出典: 科学史研究所、AdobeStock

最後の一撃：第二次世界大戦

親友のヒートリーが研究室で昼夜を問わず研究に取り組んでいる間、フローリーも忙しかった。彼は多くのアメリカの製薬大手を訪問し、ペニシリン生産への関心を高めようとした。

当時、フローリーが着任する前から、米国の 3 社 (メルク、スクイブ、イーライリリー) がペニシリンに関する初期研究を行っており、ファイザーも関連する研究プログラムを実施する準備をしていました。しかし、資本は結局は利益を追求するものなのです。ペニシリンの実験結果が限られており、大量生産が非常に困難だったため、製薬会社は利益の可能性を見出せず、ペニシリンに多大な労力を費やすことを望まなかった。

当然ながら、フローリーはこれを受け入れる気がなかった。ペニシリンができるだけ早く薬として臨床試験を受けられるようにするためには、工業的な大量生産のプロセスを優先する必要がありました。

再び、フローリーの学術界における人脈が強力であることが証明された。 「助けを得る」ために、彼はペンシルベニア大学の旧友で、当時同大学の医療担当副部長でもあったアルフレッド・ニュートン・リチャーズ教授を訪ねた。さらに重要なことに、リチャーズは、第二次世界大戦中に軍事目的で科学研究を行うために設立された米国連邦政府機関である科学研究開発局 (OSRD) 傘下の医学研究委員会 (CMR) の委員長でした。一方で、リチャーズはフローリーを学術的に大いに尊敬しており、ペニシリンの潜在的価値に関する彼の専門的な判断を完全に信頼していました。一方、第二次世界大戦の状況において、彼は軍事分野におけるペニシリンの大きな医学的可能性を痛感しました。

リチャーズは米国政府を代表して、フローリーを困らせた4つの製薬会社（メルク、スクイブ、イーライリリー、ファイザー）に再度連絡を取り、ペニシリンの生産を引き受ければ国益にかなうことになり、再び連邦政府の支援を得られるかもしれないと伝えた。アメリカの製薬業界の有力者と数回会合を重ねた後、製薬大手は徐々にペニシリンの潜在的価値を確信し、興奮し、ついには大量生産を実現しようと工場の建設に着手した。

人類史上初めて大量生産されたペニシリンの一つ。 |画像出典: メイヨークリニック

ヒートリー氏とフローリー氏のたゆまぬ努力はすぐに実を結んだ。 1942 年 3 月までに、OSRD の支援を受けて、製薬会社は最初の感染患者を完全に治療するのに十分なペニ​​シリンを生産しました。 1942年6月までにさらに10件の症例が治療されました。

ペニシリンは強力な効能を持ち、連鎖球菌、ブドウ球菌、淋菌感染症など、さまざまな感染症の治療に効果があることが証明されています。同時に、米国の民間部門と軍事部門の両方で、外科手術や創傷感染症の治療におけるペニシリンの価値が確立されました。

それ以前は、戦争での死亡のほとんどは外傷が直接の原因ではなく、制御不能な感染症が原因でした。第一次世界大戦では、細菌性肺炎による死亡率は 18% でした。第二次世界大戦では、ペニシリンが前線で広く使用され、細菌性肺炎による死亡率は急速に 1% 未満に低下しました。

ペニシリンは第二次世界大戦中に無数の負傷兵の命を救う重要な要素となり、銃や大砲よりも強力な「秘密兵器」と言える。

1945年、フレミング、フローリー、そして彼の学生チャーンはペニシリンの研究によりノーベル医学賞を受賞した。受賞スピーチでフレミングは、ペトリ皿の偶然の汚染が彼をアメリカの研究室へと導き、偶然カビの生えたマスクメロンを発見した研究員メアリー・ハントがいなかったら、そしてペニシリンの研究が戦争勃発による大量生産の必要性と偶然一致していたら、これらの偶然が人々を結びつけ、人々はこの医学の奇跡を享受できなかったかもしれないと語った。

1945年ノーベル生理学・医学賞受賞者。 |出典: Bio Based Press

ペニシリン耐性：研究開発と並行するダモクレスの剣

フレミングの汚染された細菌培養皿では、カビの塊の周囲に「細菌死滅ゾーン」が現れ、まるでカビに近い細菌が脆弱に死滅したかのようでした。実は、もう一つの戦争も静かに進行している。ペニシリンに耐性のある「スーパーバクテリア」がその中で繁殖しているのだ。

1945 年のノーベル生理学・医学賞の受賞スピーチで、フレミングは懸念を表明し、抗生物質は良いものだが、細菌が抗生物質に対する耐性を獲得し始めているため、乱用してはならないと警告した。いわゆる「薬剤耐性」とは、細菌が抗生物質の殺菌効果や増殖抑制効果（静菌効果）に対する感受性を失う現象を指します。感染症の主な菌株が特定の抗生物質に耐性を持つ場合、感染症は治療不能となり、深刻な結果を招く可能性があります。

ペニシリンは大量生産されて以来、世界中で広く使用されるようになりました。 1949年までに、米国におけるペニシリンの年間生産量は130兆単位を超え、これは当時少なくとも1億人の感染症を治療するのに十分な量でした。価格も1943年の10万個あたり20ドルから10セント未満にまで下がりました。

しかし、同じ時期にペニシリン耐性黄色ブドウ球菌が広く蔓延し始め、科学者はメチシリンなどの代替薬の開発を余儀なくされました。しかし、1950年以降、メチシリン耐性の「スーパーバクテリア」、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）が世界で初めて出現しました。臨床治療は依然として困難であり、使用可能な薬剤も限られています。

抗生物質は患者の病気の原因となる細菌の大部分を殺すことができますが、遺伝的に薬剤の効果に影響を受けにくい細菌の中には生き残るものもあります。これらの細菌は、遺伝子交換と呼ばれるプロセスを通じて増殖し続けたり、同じ種の他の細菌に耐性を伝えたりする可能性があります。これらの耐性菌株が繁栄できるのは、抗生物質がより脆弱な競合菌を殺したり減らしたりするからである。最終結果は、1 種類または数種類の抗生物質では治療できない細菌感染症が人間に発生することです。抗生物質の無差別かつ不正確な使用は、この細菌耐性の拡大を促進します。

21 世紀に入り、薬剤耐性の問題はますます深刻化し、世界的な公衆衛生上の大きな脅威となっています。現在、薬剤耐性菌は病院環境に限定されるだけでなく、地域社会にも広がっています。カルバペネム耐性腸内細菌科細菌（CRE）など、複数の抗生物質に耐性を持つ「汎耐性菌」も存在し、既存の抗生物質ではほとんど治療不可能となっている。 2024年9月にランセット誌に掲載された統計調査によると、1990年から2021年の間に薬剤耐性菌感染症で毎年平均100万人が亡くなっており、この数は2050年までに年間200万人に倍増すると予想されています。この推定が続けば、2050年までに世界中で約4,000万人が薬剤耐性菌感染症で命を落とすことになります。この恐ろしい数字は、1918年のインフルエンザの大流行による死者数に近い。

これは矛盾しているように思えます。抗生物質が救う命が増えるほど、耐性菌が引き起こす害も増えるのです。感染症治療の分野において、未来を照らす次の一筋の光はどこにあるのでしょうか？

おそらくペニシリンの発見と同じように、細菌耐性を克服する方法は、歴史のどこかの時点で人類が遭遇するのを待っているのでしょう。しかし、私たちは100年前にペニシリンの開発と普及に尽力した科学者たちから学び、偶然の出来事の背後にある彼らの避けられない努力と粘り強さを思い出すべきです。これらにより、次から次へと起こる偶然が科学史上の伝説となることが可能になったのです。

ペニシリンの発見者、アレクサンダー・フレミングの墓碑銘。 |画像出典: CEphoto、ウーヴェ・アラナス

特別なヒント

1. 「Fanpu」WeChatパブリックアカウントのメニューの下部にある「特集コラム」に移動して、さまざまなトピックに関する人気の科学記事シリーズを読んでください。

2. 「Fanpu」では月別に記事を検索する機能を提供しています。公式アカウントをフォローし、「1903」などの4桁の年+月を返信すると、2019年3月の記事インデックスなどが表示されます。

著作権に関する声明: 個人がこの記事を転送することは歓迎しますが、いかなる形式のメディアや組織も許可なくこの記事を転載または抜粋することは許可されていません。転載許可については、「Fanpu」WeChatパブリックアカウントの舞台裏までお問い合わせください。