1つの薬で複数の癌を治療することは可能ですか?

著者: 王 金 (上海免疫研究所)

この記事はサイエンスアカデミー公式アカウント（ID: kexuedayuan）から引用したものです。

治療の難しさや費用を考えると、がんが一般の人々にとっていかに恐ろしい病気であるかは言うまでもありません。

複数のがんを同時に効果的に治療できる薬があれば、それは大きな恵みです！

しかし、そんな薬は存在するのでしょうか?

2018年11月、バイエル社とロクソ・オンコロジー社は共同で、ラロトレクチニブとしても知られる新しい抗がん剤「ビトラクビ」を発売しました。今では多くの人がこの薬を知っていますが、それは評判が良いからではなく（使用する人が少ないので、言うほどの評判はありません）、インターネット上でこの薬が奇跡の薬であるかどうかについて絶えず議論され、意見が逆転しているからです。

それは奇跡の薬ですか？多くの種類の癌を治すことができる奇跡の薬がある可能性はあるでしょうか?

結論を出す前に、がんとは何か、Vitrakvi とは何かを少し時間をかけて考えてみましょう。

Vitrakvi とは何でしょうか?

まず、Vitrakvi とは何かについてお話ししましょう。

Vitrakvi は初の経口 TRK 阻害剤であり、腫瘍に NTRK 遺伝子融合があり、既知の獲得耐性変異がないことを条件に、進行性固形腫瘍を持つ成人および小児に適応されます。

適用範囲が腫瘍に NTRK 遺伝子融合を持つ患者であることを強調する必要があるのはなぜですか?

まず、NTRK融合の発癌メカニズムを見てみましょう。

図1: a.ヒト染色体上のNTRK遺伝子の位置

b. NTRK遺伝子によってコードされるタンパク質TRKの活性型（リン酸化型）（画像出典：著者作成）

NTRK は、神経栄養因子受容体チロシンキナーゼをコードする遺伝子です。ヒトゲノムには NTRK のコピーが 3 つあり、1 番染色体、9 番染色体、15 番染色体上に位置しています (図 1、a)。対応するコード化タンパク質は TRKA、TRKB、および TRKC と呼ばれます。

それでTRKとは何でしょうか?

遺伝子とそれがコード化するタンパク質は、牛と牛乳、ヤギとヤギミルクの関係のように、似ているようで異なる名前を持っています。

動物（遺伝子）NTRKの場合、それが生産するミルク（それがコード化するタンパク質）はTRKと呼ばれます。通常コード化されたTRKタンパク質は、神経細胞の増殖、生存、再生などの機能に関連する複数のシグナル伝達プロセスに関与しています（図1、b）。

NTRK は神経栄養因子受容体チロシンキナーゼ受容体と呼ばれ、その名前が示すように、それがコードするタンパク質 TRK は、通常の状況下では神経細胞内で少量のみ発現し、複数の成長因子シグナルによって厳密に制御されるはずです。

しかし、場合によっては、NTRK は遺伝子再編成を受けて他の遺伝子と融合し、他の遺伝子のプロモーターを利用して、依然としてキナーゼ活性を持ち、他の組織でランダムに発現されるキメラタンパク質を発現します。これらのキメラタンパク質はシグナル伝達に積極的かつ継続的に関与し、非神経細胞の異常に活発な増殖と成長を促進し、最終的に悪性腫瘍に変化します（図2）。

図 2: 染色体再編成により NTRK 融合が起こり、キナーゼ活性を持つキメラタンパク質が生成される (画像出典: 著者作成)

ヒトのNTRK融合腫瘍患者のサンプルには、60種類以上の5'パートナー遺伝子（プロモーターを提供する遺伝子）があり、引き起こされる癌には神経膠芽腫、膵臓癌、肺癌などが含まれます。

TRKの本質はキナーゼであるため、TRKキナーゼの活性を特異的に阻害できる薬剤があれば、NTRK遺伝子融合によって発現したキメラタンパク質の活性を効果的に阻害し、腫瘍の増殖を抑制できると考えられます。

これがVitrakviの抗がん原理です。

それで、Vitrakvi が発売されたとき、みんな興奮しました。

これが、多くの人がこの薬を奇跡の薬だと言う理由です。どんな種類の癌であっても、NTRK融合によって引き起こされる限り、この薬を服用すると症状を効果的に緩和することができます。

Vitrakvi は奇跡の薬ですか?

ヴィトラクヴィが承認された日から、人々はそれが奇跡の薬であるかどうかについてネット上で議論を続けている。

最初は多くの記事で治癒率が 75% にも達すると書かれていましたが、その後多くの記事で「これは真実ではない」と書かれました。真実は真実です！

誰もがどんでん返しを見るのに熱心なようですが、私たちは事実が何であるかを研究することにもっと興味があります。

2018年11月28日、この薬の共同開発者の1社であるLoxo Oncologyが、いくつかの重要な情報を記載したプレスリリースを発表しました。

図3：ロクソ・オンコロジーのVitrakvi承認に関するプレスリリース

出典: https://www.loxooncology.com/

タイトルでは、まずこの薬が何であるか、誰に適しているかを説明し、次に臨床試験データを強調しています。

完全奏効：完全寛解（腫瘍病変がすべて消失し、新たな病変は現れない）した患者で、全被験者の22％を占める。

部分奏効: 患者の 53% に部分寛解が見られました (腫瘍の直径の合計は 30% 以上縮小しましたが、完全には消失しませんでした)。

これら 2 種類の患者を合わせると、被験者全体の 75% を占めます。

被験者総数: 55、95% CI: 61%-85%

（画像出典：著者作成）

これは非常に良いデータであり、関連する試験患者にとって良いニュースです。

しかし、一部の専門家は、Vitrakvi は優れているものの、ごく少数の患者にしか適していないと指摘しました。

なぜそう言うのでしょうか?

多くの人は誤解しています。胃がん、リンパ腫、肝臓がんなど、腫瘍の位置に基づいてがんを単純に分類し、同じがんの原因は同じであると信じています。実際、同じ場所の腫瘍であっても、異なる遺伝子変異によって引き起こされることがあります。

原発性肝がんを例にとると、K-ras 遺伝子と p53 遺伝子の両方の変異が肝がんの発生につながる可能性があるため、これら 2 つの遺伝子をそれぞれ標的とした薬剤を設計する必要があります。がんは単なる一般的な用語です。がんを正確に治療するには、さまざまな遺伝子（ターゲット）ごとに異なる標的薬を設計し、病気に適した薬を処方する必要があります。

これは、広範囲の抗がん剤を開発する上での難しさでもあります。ほとんどのがんに適用できるターゲットを見つけるのは非常に難しいからです。

NTRK 融合によって引き起こされる癌には多くの種類がありますが、染色体再編成による NTRK 融合によって引き起こされる悪性腫瘍は固形腫瘍の約 1% を占めるだけです。つまり、癌患者（ここでは血液およびリンパ腫を除く固形腫瘍のみ）のわずか 1% のみが Vitrakvi に適しています。

1% は小さいですが、患者数を考慮すると実際には小さいわけではありません。

Vitrakvi のウェブサイトで提供されているデータによると、唾液腺がん、乳児線維肉腫、分泌性乳がん、先天性中胚葉腎腫における NTRK 融合の発生率は 80% を超えています。いくつかの一般的な癌の発生頻度を下の図に示します。

図4: 一般的な癌におけるNTRK融合の頻度

出典: https://www.hcp.vitrakvi-us.com/

この点に関して、公式のアドバイスは、まず第二世代シーケンシングと蛍光in situハイブリダイゼーション（FISH）を使用してNTRK融合が存在するかどうかを判断し、その後薬剤を選択するというものです。

そうは言っても、Vitrakvi が奇跡の薬であるかどうかについては、誰もが自分自身で判断することができます。

一言でまとめると、Vitrakvi は真の広域スペクトル薬ではありません。これを奇跡の薬と呼ぶのは適切ではないかもしれないが、これが良い薬であることに異論を唱える人はいないはずだ。

同時に、Vitrakvi の有害な副作用にも注意を払う必要があります。

バイエル製薬の公式ウェブサイトでも、ビトラクビには一定の肝毒性、神経毒性、胎児毒性があると指摘されている。被験者の 20% 以上で確認されている臨床的な副作用には、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼまたはアラニンアミノトランスフェラーゼの増加、貧血、疲労、吐き気などがあります。したがって、肝疾患のある患者は、この薬を使用する際に特に注意する必要があります。

図5: 腫瘍抑制遺伝子としてのTRKの発見から対応する標的薬の開発までのタイムライン

出典: 参考文献2

1982年にマリアノ・バルバシッドらがNTRKをがん遺伝子として発見し、2018年11月に新薬「ビトラクビ」が発売されてから36年が経ちました。この薬がわが国でも一日も早く承認され、医療保険に組み入れられ、より多くの患者が恩恵を受けられるようになることを願っています。

この段階では、がん治療に広域スペクトラムの奇跡の薬に頼ってはいけない

生物学研究に少し注意を払ってみると、基礎研究から臨床試験まで、さまざまながんに関する研究が日々進歩していることがわかります。活発な基礎科学研究により、がん治療に革命が起こりました。

免疫療法に関しては、2018年3月に国家食品医薬品局が中国で初となるCAR-T療法の臨床試験申請を承認した。同年、関連研究がノーベル生理学・医学賞を受賞し、PD-1とCTLA-4という2つの免疫チェックポイントに対応する阻害剤も市場に投入されました。免疫療法よりも早く普及した標的療法では、より多くの薬剤が使用されます。近年、知名度が高まっているPARP阻害剤であるオラパリブは、BRCA遺伝子変異を伴う卵巣がんや乳がんの患者にかなりの治療効果を示しています。今回もVitrakviが標的薬です。

現在、単一の治療法でしか治療できない一部のがんを除き、ほとんどのがんに対して、手術＋放射線療法・化学療法などの併用治療法が臨床的に使用されています。主流の治療法には、手術、放射線療法、化学療法、免疫療法、分子標的薬、そして乳がんや前立腺がんに対するホルモン療法などがあります。科学的研究と臨床実践の融合が成功したことにより、がんの概念も再定義されるようになりました。治療費が高額なことを除けば、がんはもはや不治の病ではありません。

では、なぜ癌の治療に 1 つの広範囲に効く奇跡の薬に頼るべきなのでしょうか?がんと向き合うとき、適切な薬と個別化された総合的な治療が最善の方法です。

参考文献およびウェブサイト:

1.Kummar, S. および UN Lassen、「TRK 阻害: 腫瘍に依存しない新しい治療戦略」ターゲットオンコル、2018年13(5):p. 545-556.

2.Cocco, E.、M. Scaltriti、A. Drilon、「NTRK融合陽性癌およびTRK阻害剤療法」 Nat Rev Clin Oncol, 2018. 15(12): p. 731-747.

3.Amatu A、Sartore-Bianchi A、Siena S 複数の腫瘍型にわたる癌治療の新たな標的としてのNTRK遺伝子融合ESMO Open 2016;1:e000023。土井: 10.1136/esmoopen-2015-000023