新型コロナウイルスワクチンの潜在的リスク：ADE効果はどれほど恐ろしいのか？

要点:

1. 抗体依存性増強（ADE）効果は主に Fc 受容体を持つ免疫細胞で発生します。 ADE 効果の証拠は、コロナウイルスを含む多くのウイルスで発見されており、主にウイルス感染の増強として現れます。

2. 試験管内実験でADE現象が発見されたとしても、それが必ずしも臨床結果に影響を与えるわけではありません。

3. 抗体の品質を向上させることが、ワクチンADEのリスクを減らす鍵となります。

著者 |遺伝子

最近、各国の新型コロナウイルスワクチン開発が第3相臨床段階に入り、新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）ワクチンの安全性が改めて注目されている。多くの記事で、ADE効果が新型コロナウイルスワクチンの潜在的なリスクである可能性があると言及されています。

ADE 効果とは何ですか? ADE は Antibody-dependent enhancement の略で、抗体依存性増強を意味します。より一般的な説明は、ウイルスが細胞に感染すると、何らかの理由で、すでに体内にある関連抗体がウイルスの感染能力を高めるというものです。つまり、自然免疫やワクチン接種後に、再び当該ウイルスに接触すると、体内で生成された抗体によって感染力が高まり、最終的に病気が悪化する可能性があります。

では、ADE は科学的にどのように説明されるのでしょうか?新型コロナウイルスにもADE効果はあるのでしょうか？どうすれば避けられるでしょうか?この記事では、ウイルスのADE効果について詳しく紹介し、科学的現象と科学的結論をすべての人が正しく理解できるようにしたいと考えています。

抗体依存性増強抗体の発見は、ドイツの科学者エミール・アドルフ・フォン・ベーリングと日本の科学者北里柴三郎によって初めて発見されました。彼らは、破傷風菌に感染したウサギの血清をマウスに注射すると、マウスを破傷風菌と破傷風毒素から守ることができることを発見した[1]。その後、ベーリングは不活化したジフテリア菌とジフテリア毒素をモルモットに注射し、モルモット血清にもジフテリア菌とジフテリア毒素に対する防御特性があることを発見した[2]。そのため、ベーリングは、免疫化された動物の血清中に「抗毒素」と呼ばれる保護物質が生成され、それが外来抗原と反応して効果を発揮するだろうと考えました。

「抗毒素」は後に抗体と呼ばれるようになりました。 「抗体」という用語は、1891年にドイツの科学者パウル・エールリッヒによって初めて使用されました[3]。その後、科学者たちは、抗体が主に IgA、IgD、IgE、IgG、IgM の 5 つのサブタイプに分類されることを発見しました。

抗原とは、免疫細胞によって特異的に認識される病原体上の分子を指します。各抗原には 1 つ以上のエピトープが存在します。抗原エピトープはより詳細です。抗原特異性を決定するのは、抗原分子内の化学基です。免疫細胞（または抗体）は、主に抗原エピトープを認識することで抗原と相互作用し、免疫反応を開始します。 （下の写真をご覧ください）

1964年、オーストラリアの科学者ロイル・ホークスは、実験中に、高度に希釈された鶏の抗体血清の存在下では、フラビウイルス科のいくつかのウイルスの鶏胚線維芽細胞への感染性が高まることを偶然発見しました[4]。この発見は血清に保護効果があるという考えと矛盾しており、ホークスは自身の発見に疑問を抱き始めた。

3年後、ホークスはついに血清がウイルスの感染力を高めることを確認し、さらにこの現象が血清中のIgG抗体に関連していることを発見した[5]。抗体はウイルスの侵入に対する体の盾ですが、ウイルスは「敵の盾を自分の槍として利用」し、抗体の助けを借りて細胞に侵入することができます。ウイルスの抗体依存性増強効果が人類に認識されたのはこれが初めてだったが、当時ホークスはこの現象の具体的なメカニズムを説明できなかった。

さて、一般化された ADE は次のように述べています。

最適ではない抗体の中には、ウイルスの感染能力を高めたり、ウイルスが以前は侵入できなかった細胞への侵入を助けたりして、ウイルスの大量複製や異常な免疫細胞反応を引き起こし、最終的に感染者の状態を悪化させ、組織の病理学的損傷を引き起こすものもあります。

デング熱研究の先駆者であり、有名なウイルス学者であるスコット・ハルステッドが、臨床現場でのデングウイルス (DENV) による重度のデング熱と ADE を結び付けたのは、1977 年になってからでした。感染者の中には、回復後にデングウイルスに対する免疫を獲得した人もいましたが、しばらく経ってこれらの患者がデングウイルスに 2 度目に感染すると、症状は 1 度目のときよりも重篤になりました。

デングウイルスは、さまざまな血清型（つまり、ウイルスの亜種）に分けられます。実験により、I型、III型、IV型に免疫のあるサルがII型ウイルスに感染すると、体内のデングウイルスが除去されないだけでなく、ウイルスのレベルが他のサルよりも大幅に高くなることが判明しました。さらにハルステッド氏は、デングウイルスが免疫のあるサルや人間の末梢血白血球内でより速く複製されることを発見した。ハルステッドはさまざまな証拠に基づいて、ADEは白血球に関連していると結論付けました。抗体の存在下では、ウイルスは白血球内で大量に複製される可能性があります[6-8]。

なぜ白血球で起こるのでしょうか?これは、ウイルスが細胞に感染する手順から始まります。ウイルスは人体に入り込んだ後、まず自身の膜タンパク質を介して人体細胞の表面受容体に結合し、次に膜融合またはエンドサイトーシスを介して細胞に入り、遺伝物質を放出し、複製および集合し、最後にウイルスの「子孫」を放出して他の細胞への感染を継続します。

ウイルスが白血球に侵入するプロセスも例外ではありません。ハルステッド氏は、ADE は白血球表面の Fc 受容体 (FcR) によって媒介されると説明した。抗体のFabセグメントがウイルスを認識して結合した後、抗体のFcセグメントが白血球（単球、マクロファージ、B細胞、好中球など）の表面にあるFc受容体と相互作用し、ウイルスが白血球の表面に付着し、白血球によるウイルスのエンドサイトーシスを促進します。これは「オオカミを家に入れる」ことに相当し、ウイルスの感染能力を高めます。これは現在 ADE 発生の主なメカニズムでもあります。

抗体の Fab セグメントと Fc セグメントとは何ですか?ご紹介する写真は――

図 1. 抗体は免疫グロブリン (Ig) 分子であり、その基本構造は「Y」字型です。 Y 字型の 2 つのアームは外来抗原を認識するための鍵となるため、抗原結合フラグメントまたは Fab セグメントとも呼ばれます。 Y字の根元は結晶化可能断片、またはFcセグメントと呼ばれ、主に免疫細胞の活動の調節を担っています。さらに、Fc セグメントも ADE に関連しています。 |著者によるイラスト

その後、著名なウイルス学者であり、香港大学公衆衛生学院の元学部長であるマリク・ペイリス氏が、より詳細な実験的証拠を通じてこのメカニズムを解明した[9, 10]。ペイリスは、ウエストナイルウイルス（WNV、フラビウイルス科に属する）によるマクロファージ細胞株の感染中に、白血球表面の特定のFc受容体と抗体のFcセグメントの結合を阻害すると、ウイルス感染のADE効果を阻害できることを発見しました。他の研究者もデングウイルスと黄熱ウイルス（YFV、フラビウイルス科に属する）を使った実験で同様の結論に達している[11, 12]。フラビウイルス科はADEで有名になりました。

ADE メカニズムは複数存在します。 1983年、マレーシアのウイルス学者ジェーン・カルドサは、フラビウイルス科における別のADEメカニズムを発見しました。実験では、IgM抗体の存在下でウエストナイルウイルスのリンパ腫細胞への感染性が強化されました。しかし、これまでのように細胞表面の Fc 受容体をブロックすることはもはや効果的ではありません。代わりに、抗体Fc断片が細胞表面のIII型補体受容体（CR3）に結合するのを阻害することで、ウイルスの感染力の増強を阻止することができる[13]。

補体は、血清中の生物学的に活性なタンパク質のグループであり、特定の抗体を補充および補助し、主に非特異的な免疫反応と炎症反応を媒介します。補体系には、内因性補体成分、調節性補体成分、および補体受容体 (CR) が含まれます。

これは、Cardosa 実験で観察された ADE 効果が細胞表面の補体受容体によって媒介されたことを意味します。 IgM抗体のFabセグメントがウイルスを認識して結合すると、抗体の構造が変化し、Fcセグメントの補体結合部位が露出します。本来、これは補体系を活性化してウイルスと戦うためのものでしたが、動き出した途端に欠陥が露呈しました。補体系が活性化されると、ウイルス抗体複合体が標的細胞上の補体受容体に結合し、それが今度はウイルスを細胞内に送り込み、感染をさらに促進します。

この経路はFc受容体を介したADEとは独立しており、Fc受容体は免疫細胞でのみ発現しているのに対し、補体受容体は比較的広範囲の細胞型で発現しており[14]、これによりウイルスの広範囲の細胞への侵入が悪化します。

現在、Fc 受容体を介したメカニズムと補体受容体を介したメカニズムが、ADE の最も一般的な 2 つのメカニズムです。科学者は、フラビウイルス科に加えて、他のウイルス科の多くのウイルスでもADE現象を発見しており、そのメカニズムはまったく同じではありません。

コロナウイルスにおけるADE効果コロナウイルス（CoV）におけるADE効果は1980年に初めて発見されました[15]。有名なコロナウイルスの専門家であるニールス・ペーターセン氏は、子猫にネココロナウイルスを感染させる実験を行い、ネコ伝染性腹膜炎（FIP）を引き起こした。実験では、自然条件下では、ネコ伝染性腹膜炎ウイルス（FIPV）*に対する抗体が陽性の子猫は、抗体が陰性の子猫よりも早く病気になり、早く死ぬことが分かりました。つまり、FIPV に対して免疫のある子猫は、感染後により重篤な病気を患ったのです。

*注: FIPV はネココロナウイルス FCoV の一種です。

1年後、研究者らは、抗FIPV血清または抗体を事前に注射された子猫（実験では受動免疫と呼ばれる）もFIPVに感染すると症状を発現し、対照群の子猫よりも早く死亡したことを確認した[16]。 1990 年に研究者らは子猫に FIPV ワクチン (実験では能動免疫と呼ばれている) を接種しました。子猫の体内に抗体が存在することを確認した後、研究者らは子猫にFIPVを感染させ、同様の結果を得た[17]。この時点で、FIPV感染時のADE現象がようやく広く知られるようになりました。

研究者がネココロナウイルスのADE効果のメカニズムを発見するまでにさらに2年かかりました。特定の抗FIPV IgG抗体はFIPVのマクロファージ感染能力を高めることが判明しており、このプロセスはFc受容体に関連している[18]。それ以来、FIPV の ADE 効果に関する研究がますます増えてきました。

図2.ピーターセンとFIPV感染から回復した子猫のトニー[19]。

2005年に研究者らは、ヒトSARSコロナウイルス（SARS-CoV）に対する抗体が別のSARS株による宿主細胞の感染を増強できることを実験で初めて発見しました[20]。また、ヒトB細胞とマクロファージでは、SARSウイルスのADE効果が特定のタイプのFc受容体（FcγRII）に関連しており、この受容体を阻害するとADEの発生を阻止できることも発見しました[21、22]。

注目すべきは、SARS-CoVがADEを介してマクロファージに感染するプロセスは、単純にウイルスを大量に複製して感染を悪化させるのではなく（図3A）、さまざまなサイトカインシグナルを妨害し（図3B）、中期および後期にマクロファージに過負荷をかけ、異常な活性化を引き起こし、炎症性因子の分泌を増加させ、最終的に急性炎症を引き起こし、体に病理学的損傷を与えることである[23、24]。

図 3. 最適でない抗体がコロナウイルス感染を悪化させる 2 つの方法。緑は抗体、黄色は細胞、細胞表面の青い突起は Fc 受容体を表します。 |参考文献[25]より改変。

MERSコロナウイルス（MERS-CoV）感染のADEに関する別のin vitro研究では、一部の最適ではない抗体がウイルス表面のスパイクタンパク質に結合した後、スパイクタンパク質の構造を変えることができることが判明しました。その結果、ウイルスは対応する細胞表面受容体に結合できるだけでなく、抗体のFcセグメントも細胞表面のFc受容体に結合できるため、ウイルスが細胞内に侵入しやすくなります[26]。これは、初期感染時に誘導された抗体が理想的でない場合、ADE 効果が直接引き起こされる可能性があることを示しています。

SARSコロナウイルスやMERSコロナウイルスの証拠と臨床研究に基づいて、一部の研究者は新型コロナウイルスSARS-CoV-2感染にもADE効果があると合理的に推測している[27, 28]。最近のin vitro研究（プレプリント）では、SARS-CoV-2に対するモノクローナル抗体MW05がFcセグメントを介して標的細胞の表面にある特定の受容体（FcγRIIB）に結合し、ADE効果を引き起こす可能性があることが示されました。具体的な結果についてはさらに検証する必要がある[29]。さらに、別のプレプリント研究では、重度のCOVID-19感染症患者では、IgG抗体がマクロファージを誘導して過剰炎症反応を引き起こし、それによって肺内皮細胞バリアの完全性が損なわれ、微小血管血栓症が誘発される可能性があることが示されています[30]。

「最適ではない」抗体とは何ですか?抗体がADEを引き起こすかどうかを決定する要因には、主に抗体の特異性、力価、親和性、抗体のサブタイプが含まれます[25]。

SARSワクチンにはさまざまな種類があります。スパイクタンパク質（Sタンパク質）とヌクレオカプシドタンパク質（Nタンパク質）を標的とするワクチンは、異なる抗原を使用し、異なる特異的抗体を誘導します。マウスを使った実験では、2種類のワクチンを接種すると、マウスに同様の特異的抗体価が誘導されました。その後、マウスにSARS-CoVを感染させたところ、Nタンパク質をコードするワクチンがマウスに炎症誘発因子の分泌を促し、マウスの特定の白血球の肺浸潤が相対的に増加し、肺の病理学的変化が相対的に重篤化することが判明した[31]。

同様に、サルモデルでは、SARS-CoVスパイクタンパク質の異なるエピトープを標的とする抗体が異なる反応を引き起こし、そのうちのいくつかは良好な保護を提供できる一方で、他の抗体はADE効果を引き起こす可能性が高いことが示されました[32]。

抗体価が低い場合も、ADE 効果が容易に発生する可能性があります。例えば、SARSやMERSコロナウイルス感染時には、抗体価の上昇によりADEを抑制し、中和反応の発生を促進することができる[26, 33]。中和反応中、高親和性抗体は低親和性抗体よりも優れた保護効果を発揮する[34]。

中和作用を持つ抗体を中和抗体といいます。中和とは、抗体の Fab セグメントが対応する抗原エピトープに結合し、受容体結合部位をブロックするか、構造変化を引き起こして、抗原が細胞内に侵入できないようにすることを指します。

抗体の親和性とは、簡単に言えば、抗体が抗原にどれだけ強く結合するかを指します。

さらに、抗体のサブタイプによって、免疫細胞の機能を制御する Fc セグメントが異なります。IgM は補体系をより効果的に活性化し、炎症誘発反応を生み出しますが、IgG は細胞表面の異なる Fc 受容体に基づいて免疫反応を制御します。例えば、SARS-CoV感染時には、いくつかのタイプのFc受容体（FcγRIIaとFcγRIIb）がADEを媒介できるが、他のタイプ（FcγRIとFcγRIIIa）は媒介できない[33]。さらに、同じタイプのFc受容体の異なるスプライシングフォーム（アイソフォーム）は、異なるADE効果を引き起こします[35]。

ワクチン開発においてADEを回避するにはどうすればよいでしょうか?新コロナワクチンの開発において、ADEのリスクを減らす鍵は、主に抗原エピトープとアジュバントの選択を含む抗体の品質向上にあります。

抗原エピトープの選択は特に重要です。 SARSワクチンの開発中に、いくつかのワクチンはマウスやサルにおいてある程度ADE効果を誘発したり、好酸球を介した免疫病理学的変化を引き起こしたりする可能性がある[20、23、36]。その理由は、ワクチンで主要な役割を果たす主要な抗原エピトープによって誘導される抗体の品質（主に力価）が理想的ではないためと考えられます。

アジュバントとは、抗原に先立って、または抗原と同時に注入される物質です。アジュバントは、抗原に対する体の免疫反応を効果的に高めることができ、また免疫反応の種類を変えることもできます。研究によると、高齢のマウスでは、アルミニウムアジュバントを添加した不活化 SARS ワクチンによって抗体価を高く誘導できるものの、抗体のサブタイプは最適ではないことが示されています。さらに、不適切なアジュバントは免疫反応の種類を変え、それによって免疫反応プロセスに影響を与え、肺の病理学的変化を引き起こす可能性がある[36]。

さらに、ワクチンの投与経路もその有効性に影響します。同じSARSワクチンを鼻腔内または筋肉内に投与された接種者では、ウイルス感染後の肺の病理学的変化がより少なかった[37]。他の研究では、デングワクチン粒子の表面をリン酸カルシウムの鉱化殻でコーティングするなど、生物学的手段を使用してワクチン粒子の表面を殻の層でコーティングすると、保護効果に影響を与えることなくADEの発生を効果的に回避できることが示されています[38]。

ADEの発生メカニズムから始めることは、ワクチン開発における「地雷回避」にも役立ちます。 ADE効果のほとんどは細胞表面のFc受容体によって媒介されるため、細胞表面の特定のFc受容体を阻害することで、ウイルス-抗体複合体がFc受容体に結合するのを防ぎ、ADE効果を防ぐことができます[39]。

このプロセスを達成するには、Fc 受容体に対する特異的抗体、または結合プロセスを阻害する小分子阻害剤が適切な選択肢となります。前者は免疫抑制剤として使用できる[40,41]。例えば、臨床現場では静脈内免疫グロブリンは重症COVID-19患者の症状を改善する可能性があるが[42, 43]、大規模に投与しても安全かつ効果的であるかどうかについてはさらなる研究が必要である。

つまり、ウイルス抗体複合体の Fc 受容体への結合を阻害することも、ADE の発生を防ぐ手段となります。しかし、Fc 受容体に加えて、補体媒介など、前述の他の経路を通じて ADE が発生する可能性もあります。

したがって、ワクチンを開発する際には、高品質の中和抗体が誘導されることを保証するだけでなく、最も重要なことは、強力な細胞性免疫を誘導できるワクチンを選択するように努めなければならないということです。実際、ウイルスを排除する体の能力も細胞免疫に依存している。なぜなら、中和抗体は細胞外のウイルスにしか作用せず、細胞内に侵入した「ぬるぬるした魚」に対しては無力であることが多いからだ。ウイルスは細胞内の感染細胞の表面にタンパク質情報を発現し、細胞傷害性T細胞はこの情報を認識し、ウイルスと感染細胞の両方を殺す攻撃を開始します。

一次免疫（ワクチン接種）では抗体の誘導に加えて記憶細胞も生成されることにも留意することが重要です。ワクチンによって誘導される細胞性免疫が強くなるほど、細胞傷害性 T 細胞が活性化され、記憶 T 細胞が変換される量も増えます。こうすることで、次にウイルスが体内に感染したときに免疫細胞がより速く機能し、ADE の発生を効果的に減らすことができます。したがって、ワクチンの種類の選択も重要です。

結論: 新しいクラウンワクチンの開発以来、公開された多くの動物実験結果および臨床試験結果には、ADE の明確な証拠は示されていません。しかし、SARSワクチンとMERSワクチンの経験に基づき、新型コロナウイルスに対するごく少数のモノクローナル抗体でADE効果の確認が見つかるのはおそらく時間の問題だろうと筆者は考えている。

先ほど述べたように、いくつかの研究では、新型コロナウイルスに対する特定のモノクローナル抗体が試験管内でADE効果を持つ可能性があることが予備的に示されているが、その証拠はまだ不十分である。さらに注目すべき重要な点は、in vitro 実験と in vivo 条件の間には大きなギャップがあることが多く、臨床症状からはさらに遠いということです。体が抗原で免疫されると、複数のエピトープを標的とするポリクローナル抗体反応が起こります。たとえ抗体単体がADE効果を持っていたとしても、血清の中和に影響を与えることは困難です。

モノクローナル抗体は、単一の B 細胞クローンによって生成され、特定の抗原エピトープのみを標的とする抗体です。同様に、ポリクローナル抗体は複数の抗原エピトープを標的とする異なる抗体です。

ワクチンに加えて、モノクローナル抗体を開発し、抗体医薬品を調製することも良い選択肢です。モノクローナル抗体は分子レベルでの精度を誇り、遺伝子工学によって簡単に編集することができます。例えば、抗体のFabセグメントのみを使用したり、抗体のFcセグメントをエンジニアリング（変異の導入など）で変更したりすると、安全性が大幅に向上する可能性があります[44]。

現在、世界中の科学研究チームによって何百ものCOVID-19ワクチンが開発されており、そのうち少なくとも30種類（中国では10種類）が臨床試験に入っており、最も早いものはすでに第3相臨床試験に入っており、他の多くは動物モデルで試験されている[45]。同時に、モノクローナル抗体の開発競争も本格化している。筆者はADEが新型コロナウイルスワクチン開発の障害にはならないと考えている。

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