アデノウイルスベクターは安全ですか? | 117 3P

アデノウイルスベクターワクチンを使用するかどうかは、最終的には、医薬品開発中に考慮する必要があるリスクと利益の比率の問題になります。

著者 |シ・ジュン

ここ数週間、アデノウイルスベクターによるCOVID-19ワクチンの副作用に関するニュースが増えています。

4月7日、欧州医薬品規制当局は、アストラゼネカとオックスフォード大学が開発したチンパンジーアデノウイルスベクターベースのCOVID-19ワクチン（ChAdOx1 nCoV-19、別名AZD1222）とまれな血栓症との間に関連性がある可能性を発見した。異常な血栓や血小板減少症は「非常にまれな」副作用としてワクチンの製品情報に追加される予定だ。英国の医薬品規制当局も、アストラゼネカのCOVID-19ワクチンとまれな血栓症との間に関連がある可能性があると述べた。

4月13日火曜日の朝、米国連邦保健当局は、ジョンソン・エンド・ジョンソン社のアデノウイルスベクターベースのCOVID-19ワクチン（Ad26.COV2.S）の接種を受けた18～48歳の女性6人に血栓が発生したため、同ワクチンの使用を一時停止するよう勧告した。 1人は死亡し、もう1人は重病で入院した。

水曜日（4月14日）には、さらに2人の感染が確認された。7人目の女性と臨床試験中の男性である。

8例中7例の症状は脳静脈洞血栓であり、いずれもワクチン接種後6～14日後に発生した。

米疾病対策センター（CDC）のワクチン諮問委員会は議論の結果、米国はジョンソン・エンド・ジョンソン社製ワクチンの接種を数週間停止することを決定した。この期間中、さらなる決定を下す前に、ジョンソン・エンド・ジョンソンのワクチンによって引き起こされる血栓の副作用の可能性に関するデータを収集し続ける予定だ。なぜなら、過去2週間だけでジョンソン・エンド・ジョンソン社のワクチン300万回分が接種されており、副作用が現れるまでに数週間かかる可能性があるからだ。

アデノウイルスは、1953 年に人間のアデノイド組織で初めて発見された弱毒化した風邪ウイルスです。人間の場合、アデノウイルスは通常、軽度の呼吸器感染症や胃腸感染症を引き起こします。しかし、免疫力が低下している人や、呼吸器系や心臓系の既往症がある人にとっては、アデノウイルス感染は致命的となる可能性もあります。アデノウイルスは、サル、チンパンジー、人間など、さまざまな哺乳類に存在します。 50 種類以上のアデノウイルスがヒトから分離されており、その中でも Ad5 は生物医学分野で最もよく使用されているウイルスです。

アデノウイルスベクターワクチンは、ウイルスの遺伝子の一部がアデノウイルスの遺伝子に挿入されたワクチンです。この改変されたウイルスは、科学者によってしばしばベクターと呼ばれます。ウイルスベクターの唯一の目的は、細胞に感染し、それが運ぶ有用な遺伝子を発現することです。アデノウイルスワクチンが体内に注入され細胞に感染すると、ウイルス遺伝子が発現し、抗原として作用して免疫反応を引き起こすタンパク質が生成されます。よく使われる比喩として、アデノウイルスベクターは、重要な物資を指定された場所まで運び、その後、物資を降ろすタクシーであると想像できます。

新型コロナウイルスワクチン以前に承認された唯一のアデノウイルスワクチンは、Ad26をベクターとして用いたジョンソン・エンド・ジョンソン社が開発したエボラ混合ワクチンの1回目（後に2回目が必要となった）だった。このワクチンは昨年7月に欧州で承認されたばかりだった。開発中のアデノウイルスベクターワクチンもいくつかあります。HIV、エボラウイルス、インフルエンザウイルスなどのアデノウイルスベクターワクチンはヒト臨床試験中です。狂犬病ウイルス、デングウイルス、中東呼吸器症候群コロナウイルスに対するアデノウイルスベクターワクチンはまだ前臨床開発段階にあります。

世界で最も広く研究されている HIV ワクチンは、Ad5 ベクターを使用して 3 つの HIV 抗原を発現します。しかし、このワクチンは臨床試験でウイルス量を減らすことができず、むしろ一部の男性でHIV感染のリスクを高めた。

アデノウイルスベクターは遺伝子治療にも使用されています。しかし、遺伝子治療の分野全体がほぼ麻痺してしまいました。

1990年代、米国アリゾナ州ツーソンに、父親、母親、そして男の子2人と女の子2人の4人の子供からなる6人家族が住んでいました。少年たちの一人はジェシー・ゲルシンガーという名の高校生だった。バイクとプロレスが大好きで、スーパーでアルバイトをしている優しくて頭のいい少年です。キッシンジャーはそれほど野心的な子供ではなかったし、口座を維持するために10ドル必要だったため、銀行口座には10ドル10セントしかなかった。彼は成長するにつれて、より自立的になり、少し反抗的になりました。残念なことに、反抗は彼にとって単なる成長段階ではなく、健康と生命への脅威でもありました。

図1: ジェシー・ゲルシンガー。 （出典：Wikipedia）

キッシンジャー氏はオルニチントランスカルバミラーゼ欠損症（OTCD）と呼ばれる稀な代謝障害を患っている。 OTCD 患者はオルニチンカルバミン酸エステラーゼ (OTC) が完全にまたは部分的に欠乏しています。 OTC は人体の尿素回路における 5 つの主要酵素の 1 つであり、体内の窒素を分解して除去する重要な役割を果たします。 OTC 酵素が不足すると、体内の過剰な窒素がアンモニアの形で血液中に蓄積します。アンモニアは神経毒です。過剰なアンモニアは血液を通じて中枢神経系に入り、嘔吐、食欲不振、眠気、昏睡を引き起こす可能性があります。重度のOTCDを患う乳児の中には、血液中のアンモニアが致死レベルまで蓄積する人もいます。これらの赤ちゃんは生後72時間以内に昏睡状態に陥り、脳に損傷を負います。彼らの半数は1ヶ月以内に死亡し、生存者の残りの半数は5歳になる前に死亡します。

キッシンジャーは2歳の時にOTCDと診断されたが、彼のケースは典型的なものではなかった。彼の突然変異は子宮内で自然に発生したようで、科学者が「モザイク突然変異」と呼ぶものだった。つまり、すべての細胞に突然変異があったわけではなく、OTC酵素が欠損している細胞はごく一部だったのだ。したがって、彼の症状はそれほど深刻ではありませんでした。時々発作が起こることもありますが、ほとんどの場合、低タンパク質の食事と 1 日 32 錠の薬を服用することで発作を抑えることができます。

しかし、17歳（1998年）の頃から反抗的な考えを持つようになり、医師のアドバイスに従わず、こっそりと薬の服用をやめることが多くなった。 1998年12月22日、父親が帰宅すると、キッシンジャーがソファーに丸まって嘔吐し続けているのを発見した。彼は病院に搬送され、気管挿管され、体内のア​​ンモニア濃度が制御されるまで昏睡状態に置かれました。回復して退院した後、彼は二度と薬を飲み忘れることはなかった。

キッシンジャーの小児遺伝学者は、フィラデルフィアのペンシルベニア大学の研究者らが失われたOTC遺伝子を修復する遺伝子治療を開発中であると彼に伝えた。この遺伝子治療では、アデノウイルスベクター Ad5 を使用して OTC 酵素を発現します。この改変された、理論上は非病原性のアデノウイルスは、右肝動脈を通じて患者の体内に注入され、患者の肝細胞に感染し、それが運ぶ OTC 酵素を発現します。

キッシンジャーと彼の父親はこれに非常に興味を持っていました。治療が成功すれば、キッシンジャーは大量の薬を飲んだり、厳しい食事制限をしたりすることなく、普通の人と同じように生活できるようになるかもしれない。彼にとってはホットドッグを半分食べることさえ贅沢だった。キッシンジャーはすぐに登録したかったが、臨床試験に参加する資格を得るには18歳になるまで待たなければならなかった。

当時、遺伝子治療は遺伝性疾患を持つ少数の患者に対してのみ試みられていました。研究者らの実験的治療法により、実験室内でOTC酵素を欠損したマウスの寿命が延び、科学者らはこの遺伝子修復法が最終的には人間の肝臓病の治療に利用できるようになることを期待している。

キッシンジャーが臨床試験に参加したとき、彼は自分が恩恵を受けないことはわかっていた。この試験は、最も重篤な症状を持つ乳児における遺伝子治療の有効性ではなく安全性を調査するために設計された第 1 相研究であり、その目標は「最大耐量」、つまり遺伝子が機能するのに十分な量でありながら、患者が深刻な副作用を被らないほど低い量を見つけることだった。しかし、キッシンジャーは新しい治療法の研究に貢献することに熱心だった。彼は友人にこう語った。「僕に起こりうる最悪の事態は何か？死ぬことだ。でもそれは末期の病気の赤ちゃんの場合だ。」

1999年6月18日はキッシンジャーの18歳の誕生日でした。彼と家族は父方の親戚を訪ねるためにフィラデルフィアへ飛んだ。彼らは自由の鐘とロッキーの像を訪れ、ジェシーは拳を上げて像と一緒に写真を撮りました (図 2)。 22日にはペンシルバニア大学を訪れ、医師らから臨床試験について説明を受け、キッシンジャー氏が臨床試験参加の基準を満たしているかどうかを調べるため、血液検査や肝機能検査を実施した。彼は資格がある！彼は秋に開始予定のこの治験で最年少のボランティアとなる。

図 2: ペンシルバニア大学の銅像の横でポーズをとる 18 歳のジェシー・ゲルシンガーさん。 （出典：アリゾナ・デイリー・スター/AP写真）

この臨床試験には18人の成人が参加する予定だったが、最終的に19人のボランティアが登録し、キッシンジャー氏は改変されたアデノウイルスを注入された18人目のボランティアとなった。

キッシンジャー氏の治療は9月13日月曜日に始まった。同氏はウイルスベクターの最高用量を投与されることになる。治療を受けた17人のボランティアのうちの1人は、ジェシーと同じ量のウイルスを（ただし製造バッチは異なる）投与され、良好な反応を示した女性である。

キッシンジャー氏は午前10時半にウイルスの点滴を受け始め、午後12時半に終了した。夕方、キッシンジャーは気分が悪くなり、40.3度（華氏104.5度）の熱が出た。他の患者も同様の反応を経験していたため、医師たちは特に驚きませんでした。まだアリゾナの自宅にいて、数日後に病院へ飛ぶ準備をしていた父親のポール・ゲルシンガーさんが彼に電話をかけた。雑談をした後、お互いに「愛しているよ」と言い合って別れました。それが彼らが話した最後の言葉だった。

翌朝、キッシンジャーは混乱を感じ始め、黄疸の兆候が見られた。検査の結果、キッシンジャー氏の赤血球の分解産物であるビリルビンが正常値の4倍であることが確認された。これは良い兆候ではないので、医師たちは心配し始めました。ビリルビン値が異常に高い場合、通常は肝不全または凝固障害（赤血球が肝臓の代謝能力を上回る速さで分解されている状態）のいずれかを意味します。科学者たちは、このアデノウイルスベクターの強化版をサルでテストしたときにも同じ症状を確認した。これらの症状は誰にとっても命を脅かす可能性がありますが、OTCD 患者にとっては特に危険です。OTCD 患者は、赤血球が分解されるときに放出されるタンパク質代謝によって生成される窒素をうまく処理できないためです。正午、キッシンジャーは昏睡状態に陥った。午後11時半までに、彼の血液中のアンモニア濃度は正常値の10倍以上に上昇した。医師たちは彼に透析を開始した。

キッシンジャー氏の父親は夜通し自宅からフィラデルフィアへ飛び、水曜日の朝に病院に到着した。午後になると、キッシンジャーは落ち着いたように見えた。しかし、夜になると状況は再び悪化し始めました。彼は重度の炎症反応と血栓を起こし始め、続いて腎臓、肝臓、肺の機能不全に陥りました。

1999年9月17日の朝、薬物治療の5日目に、キッシンジャーは脳死と診断された。彼の治療に当たった医師と看護師のチームは、彼の容態が急速に悪化し、死亡したことに衝撃を受けた。キッシンジャーの死により、最後のボランティアは治療を受けられなかった。

キッシンジャーの故郷ツーソンにはライトマウンテンという山がある。ギザギザの山頂からは深い峡谷が見渡せます。渓谷の底の砂漠にはサボテンが点在し、緑豊かな黄色い松林まで広がっています。南アリゾナで最も天国に最も近い場所であり、キッシンジャーのお気に入りの場所であると言われている。 1999年11月初旬、キッシンジャーの死後7週間が経ったある晴れた日曜日の午後、キッシンジャーの父、母、継母、姉妹2人、兄弟1人、主治医3人、友人数人を含む約24人の弔問客が、遺灰の入った薬瓶を運び、険しい道を5マイル歩いて山頂まで行き、渓谷に遺灰を撒いた。

図3: ライトソン山（インターネットからの写真）。

キッシンジャー氏の死は、アデノウイルスベクターを使用した遺伝子治療に直接関係する最初の事例である。彼の死因は成人呼吸窮迫症候群とされた。しかし、実際の死因はもっと複雑だった。

臨床試験に先立ち、ペンシルバニア大学のジェームズ・ウィルソン教授の研究室は、マウスで20件以上の有効性試験を実施し、マウス、アカゲザル、ヒヒで12件の安全性研究を完了した。別のボランティアにはキッシンジャーと同じ量のウイルスベクターが投与され、予想通りインフルエンザのような副作用が見られ、軽い肝臓炎も現れたが、自然に治まった。

しかし、キッシンジャーがベクターを受け取った後、黄疸、凝固障害、腎不全、肺不全、脳死という一連の予測不可能な連鎖反応が起こった。つまり、多臓器不全です。本当の死因はまだ完全には明らかになっていない。アデノウイルスが炎症性嵐を引き起こしたというのが有力な説だが、具体的な理由は明らかではない。

研究段階の遺伝子治療が、一般的に健康なボランティアの死を引き起こしたというニュースは、遺伝子治療の分野、さらには生物医学研究の分野全体に衝撃を与えた。ニュース報道では、研究者らは熱心だが無分別で、近道をし、ボランティアの健康を第一に守るという原則を無視していると描写された。キッシンジャー氏の家族は訴訟を起こした。遺伝子治療分野全体が崩壊し始め、投資家は投資を渋り、多くの新興企業が倒産した。ウィルソン教授は数々の捜査の中心人物となっている。彼は肩書を剥奪され、遺伝子治療センターは解散され、今後は臨床試験を行うことを禁じられた。この状況は2010年まで続きました。

図 4: ジェームズ・ウィルソン教授 (出典: https://gtp.med.upenn.edu/people/dr-jim-wilson)

それにもかかわらず、ウィルソンは研究室のスタッフを削減し、より安全なウイルスベクターを見つけることに注力しました。最終的に、彼のキャリアと遺伝子治療の分野は驚くべき復活を遂げました。彼の研究室の研究は、最終的にアデノ随伴ウイルス (AAV) の複数の血清型の発見と、遺伝子治療におけるそれらの広範な使用につながりました。

アデノ随伴ウイルスはアデノウイルスよりも小さく、それ自体では病気を引き起こさず、独立して複製することもできません。 2019年に承認されたノバルティス・ファーマシューティカルズの遺伝子治療薬「ゾルゲンスマ」は、アデノ随伴ウイルスAAV9を使用し、致命的な神経疾患を患う赤ちゃんを救うことができる。

10年前、ウィルソンを見ると誰もが彼を避けていた。現在、遺伝子治療はバイオメディカル分野の新たなホットスポットとなっています。ウィルソン氏はペンシルバニア大学の遺伝子治療および希少疾患センターの所長であり、多くのバイオテクノロジー企業の創設者でもある。ペンシルバニア大学の彼のチームには200人以上のスタッフがおり、小さなバイオテクノロジー企業のように複数の建物の複数のフロアを占めています。いくつかの部屋は小さな AAV 制作ワークショップに改装されました。また、AAV 遺伝子治療の有効性と安全性を試験するために、多くの動物 (マウス、サル、猫、犬) を飼育する大きな動物室もあります。

生物医学界では、遺伝子治療の復活を推進したとしてウィルソン氏を称賛する人がいる一方で、20年前の彼の過ちが遺伝子治療分野全体のほぼ完全な破壊につながったと考える人もいる。いずれにせよ、遺伝子治療の復活がウィルソンと密接に関係していることは疑いの余地がない。

しかし、ポール・キッシンジャーにとって、彼の最愛の息子ジェシー・キッシンジャーは二度と帰ってこないだろう。もしウィルソンが臨床試験の規定を厳格に守り、ジェシー・キッシンジャーに対して免疫反応スクリーニング検査を実施していたら、ジェシー・キッシンジャーは臨床試験への参加要件を満たさず、その結果死亡することはなかったかもしれないと彼は考えている。

図 5: 2000 年 2 月 2 日の遺伝子治療に関する公聴会に出席したポール・キッシンジャー (C-SPAN からの写真)。

4月15日現在、米国では740万人がジョンソン・エンド・ジョンソン社のワクチンを接種しており、血栓以外の重篤な副作用は報告されていない。

専門家はワクチンと血栓の発生との間に直接的な関連があるかどうかをまだ判断していない。 CDC/FDAは、このまれな血栓症を調査する間、十分な注意を払ってジョンソン・エンド・ジョンソンのワクチンの使用を一時的に停止しました。

「使用停止」は非常に一般的な慣行です。臨床試験中およびワクチンが広く利用可能になった後、専門家はワクチン接種を受けた人々が経験した医学的問題を追跡します。特定の症状が異常に多く発生した場合、規制当局はさらなる調査のために試験を一時停止するか、ワクチンの使用を中止することを決定する可能性があります。このようなまれな副作用の発見は、ワクチンが大規模に使用された後に追跡システムが機能することを示しているに過ぎない。

この副作用の正確な原因についてはさらに調査する必要があります。調査の目的は、これらの問題が単なる偶然なのか、それともワクチンに直接関係しているのかを調べることです。結果がワクチンがリスクをもたらすことを示した場合、科学者は高リスクグループに共通する根本的な特徴を特定し、誰がワクチンを接種すべきでないのかを規定する新しいガイドラインを作成できる可能性があります。この一時停止により、規制当局は医師に対し、副作用の症状を認識して治療する方法をアドバイスする時間も得られる。

CDCによると、米国では毎年30万人から60万人が肺や脚の静脈、あるいは体の他の部位に血栓を発症している。これは、米国では毎日約 1,000 ～ 2,000 人が血栓を発症することを意味します。現在、毎日何百万人もの人々がワクチン接種を受けているため、ワクチン接種を受けた人の中には、ワクチンと直接関係なく、ランダムに血栓を発症する人もいる可能性があります。

しかし、ジョンソン・エンド・ジョンソンのワクチン接種者に見られる血栓の症状は一般的な血栓の症状とは異なり、はるかにまれです。これらの移植患者は全員、脳内で脳静脈洞血栓症（CVST）を発症しただけでなく、血小板レベルが非常に低く、異常出血を起こしやすい状態でした。これは、アストラゼネカのワクチンを接種した一部の人々が経験した症状と非常によく似ています。

アデノウイルス技術が問題を引き起こしたかどうかはまだ完全には分かっていません。ニューイングランド医学ジャーナル（NEJM）は、アストラゼネカの新しいコロナワクチンが血栓を引き起こす可能性のあるメカニズムを説明する2つの連続した論文を掲載した。このメカニズムはウイルスベクターに直接関係していると思われる。

ジョンソン・エンド・ジョンソン社とアストラゼネカ社の新型コロナウイルスワクチンは、どちらもアデノウイルスベクター、すなわちAd26とチンパンジーアデノウイルスベクター（ChAdOx1）を使用しています。ロシアの新型コロナウイルスワクチン「スプートニクV（Ad26+Ad5）」と中国のカンシノワクチン（Ad5）も同様の技術を使用している。

アデノウイルスは風邪を引き起こす病原体であるため、多くの人が過去に（特に子供の頃に）自然にアデノウイルスに感染し、ウイルスベクターに対する免疫反応を発達させ、体内にすでにこれらのアデノウイルスに対する抗体を持っています。過去の感染による既存の免疫により、アデノウイルスワクチンの有効性が低下する可能性があります。同様に、アデノウイルスワクチンの2回目の接種の効果は、1回目の接種に比べて大幅に低下する可能性があります。ある論文によると、南アフリカ、ケニア、ウガンダ、タイにおけるAd5に対する既存免疫率はそれぞれ87.9～89.5%、90.5%、86.4%、82.2%であり、Ad26に対する既存免疫率はそれぞれ43.1～53.2%、66.2%、67.8%、54.6%であった[3]。以前の研究では、英国とガンビアの成人におけるチンパンジーアデノウイルスChAdOx1に対する既存の免疫が低いことが示されました[4]。ただし、特定のアデノウイルスに対する事前免疫率は、地域によって人によって異なります。

これまでのところ、ジョンソン・エンド・ジョンソンのワクチン接種後にCVSTが発生する割合は100万分の1であり、アストラゼネカのワクチン接種後にCVSTが発生する割合は100万分の5です。新型コロナウイルスに感染した後に血栓を発症する確率は100万分の13万5000である。オックスフォード大学の研究者らが4月14日に発表した、まだ査読されていないデータ分析によると、新型コロナウイルスに感染した患者がCVSTに似た症状を呈する確率は100万分の39である[5]。つまり、ワクチン接種を受けずに新型コロナウイルスに感染した場合、CVSTを発症する可能性は、ワクチン接種後にCVSTを発症する可能性よりもはるかに高いということです。

結局のところ、これは医薬品開発中に考慮する必要があるリスクと利益の比率です。薬や治療法のリスクと利益の比率は人によって異なるため、自分で判断する必要があります。幸いにも、専門家らはワクチンによるCVSTのリスクが高い人を特定するためのリスク指標をすぐに見つけることができ、残りの人々が安心してワクチン接種を受けることができるようになるだろう。

参考文献

[1] https://www.nytimes.com/1999/11/28/magazine/the-biotech-death-of-jesse-gelsinger.html

[2] https://cen.acs.org/business/The-redemption-of-James-Wilson-gene-therapy-pioneer/97/i36

[3] DH Barouch et al.、小児および成人集団におけるアデノウイルス血清型5、26、35、および48の国際血清疫学。ワクチン29、5203-5209（2011）。

[4] MDJ Dicksら、「ヒト血清学的有病率の低い新規チンパンジーアデノウイルスベクター：ベクター導出および免疫原性比較のための改良システム」 PLOS ONE 7、e40385（2012）。

[5] https://osf.io/a9jdq/