免疫療法の時代において、がん患者の治療はどこへ向かうのでしょうか？

丨著者：王良丨所属部署：首都医科大学北京同仁病院血液科リンパ腫診断治療センター

65歳の張叔母さんは、「5年間の鼻づまりと1年間の全身の複数の皮膚潰瘍」により、2018年に「節外NK/T細胞リンパ腫（ステージIV）」と診断されました。ステージ IV は腫瘍が末期段階にあることを意味し、予後は不良であることが多いです。

張叔母さんは、P-GEMOX療法（ペガスパルガーゼ+ゲムシタビン+オキサリプラチン）による化学療法を6サイクル受け、一時的に完全寛解しましたが、わずか半年後に再発し、高熱を繰り返しました。これまでの経験からすると、新たな治療法が見つからなければ、彼女の生存期間は半年を超えないかもしれない。

張叔母さんが患っているような節外性 NK/T 細胞リンパ腫は、エプスタイン・バーウイルス感染と密接に関連している悪性リンパ腫です。東アジア、南米などの国では一般的ですが、ヨーロッパやアメリカではまれです。私の国は、節外NK/T細胞リンパ腫の症例数が世界で最も多く、毎年6,000人以上の新規患者がいます。節外 NK/T 細胞リンパ腫の約 80% は、鼻腔、鼻咽頭、中咽頭を含む上気道に発生し、そのほとんどは初期段階の患者です。現在、早期段階の患者に推奨されている治療法は、化学療法（ペガスパルガーゼをベースとする）と放射線療法の併用であり、治癒率は最大 80% です。しかし、非上部気道消化管発症、進行性、再発性、難治性の節外 NK/T 細胞リンパ腫の患者の場合、予後は極めて悪く、全生存期間は 2 年未満です。

免疫療法のタイムリーな登場により、そのような患者に新たな希望がもたらされました。

張おばさんは間違いなく幸運だ。病気が再発したとき、彼女は新たな治療計画、つまりPD-1モノクローナル抗体（新しいタイプの免疫療法）と組み合わせたCHOPL（シクロホスファミド、ビンデシン+ドキソルビシン+プレドニゾン+ペガスパルガーゼ）に出会い、彼女の症状は再び完全に緩和されました。

張叔母さんは、局所再発を避けるために、その後、PD-1モノクローナル抗体同時放射線療法を使用しました（鼻の病変には強化放射線療法を実施しました）。患者さんが進行期にあり、再発歴があることを考慮し、病気の寛解期間を最大限に延ばすために、放射線治療後もPD-1モノクローナル抗体維持療法を継続します。張叔母さんは、現在2年以上病気にかかっていません。この成功例から、PD-1モノクローナル抗体が張叔母さんの病状の治療に重要な役割を果たしたことが誰の目にも明らかです。

では、免疫療法とは一体何なのでしょうか?

免疫療法の出現は、節外 NK/T 細胞リンパ腫の治療にどのような影響を与えるでしょうか?

2013年にサイエンス誌によって免疫療法が年間トップ10の科学的ブレークスルーの1つに選ばれて以来、PD-1/PD-L1を標的とする免疫療法は、さまざまながん患者のさまざまな治療分野で雨後の筍のように出現してきました。現在までに、世界中で 2,000 件を超える臨床研究が実施され、がん免疫療法に最適な対象者、最適な投薬タイミング、最適な組み合わせが積極的に模索されています。

作用機序の観点から見ると、PD-1/PD-L1を標的とする免疫療法は、PD-1/PD-L1シグナル伝達経路を阻害することで、体内の免疫システムを利用して癌を攻撃し、T細胞に対する阻害効果を軽減し、癌細胞に対する殺傷効果を促進します。つまり、がん細胞がお守りを失ったり、T細胞のブレーキが解除されたりして、がん細胞がT細胞の免疫システムによって攻撃され、死滅してしまうのです。

2016年に私たちの研究チームは、エプスタイン・バーウイルスがリンパ節外NK/T細胞リンパ腫にPD-L1の発現を誘導する分子メカニズムを明らかにし、免疫療法の応用のための理論的基礎を築きました[1]。 2019年には、中国初となる前向き臨床試験であるORIENT-4のデータが発表され、シンチリマブ（PD-1モノクローナル抗体）は再発性および難治性のリンパ節外NK/T細胞リンパ腫の治療において67.9％の有効性を達成し、2年全生存率は78.6％に達した。過去のデータと比較すると、再発性および難治性の節外 NK/T 細胞リンパ腫の予後が大幅に改善されました。しかし、シンチリマブ単独療法の完全寛解率は15%未満と非常に低いです。非常に悪性度の高い悪性リンパ腫の場合、完全寛解が長期生存の前提条件となるため、併用薬戦略が必要となります。

PD-1 を標的とした免疫療法が永続的な深い寛解を達成できるかどうかは、腫瘍浸潤 T 細胞の活性に依存します。しかし、特殊な腫瘍微小環境の影響により、ほとんどのT細胞は疲弊した状態にあります。基礎研究では、エピジェネティック制御薬（脱アセチル化酵素阻害剤や脱メチル化薬など）がT細胞の疲弊状態を逆転させ、腫瘍細胞表面のPD-L1の発現をアップレギュレーションすることで免疫療法の効果を高めることができることが示されています。

2020年米国血液学会年次総会において、再発性および難治性のリンパ節外NK/T細胞リンパ腫の治療におけるシンチリマブとキダミド（脱アセチル化酵素阻害剤）の併用により、完全寛解率が44.4%に達し、単独投与と比較して有効期間が大幅に延長するという前向き臨床試験（SCENT）の結果が発表されました。したがって、エピジェネティック制御と免疫療法の組み合わせは、再発性および難治性の節外 NK/T 細胞リンパ腫の基礎となるでしょう。

再発性および難治性の節外性 NK/T 細胞リンパ腫に対する免疫療法の成功は、新たに診断された節外性 NK/T 細胞リンパ腫、特に新たに診断された進行期患者に対する免疫療法の研究を必然的に促進するでしょうが、鍵となるのは PD-1 モノクローナル抗体を従来の化学療法とどのように有機的に組み合わせるかです。

最近の前向き研究では、PD-1モノクローナル抗体と組み合わせた従来のP-GEMOX療法は、新たに診断された進行性リンパ節外NK/T細胞リンパ腫の治療に、毒性の大幅な増加なしに非常に効果的であることが示されています[2]。これにより、リンパ節外 NK/T 細胞リンパ腫の治療に免疫療法と化学療法を併用する前例ができました。しかし、これはまだ始まりに過ぎず、ペガスパルガーゼ（節外 NK/T 細胞リンパ腫の治療における重要な化学療法薬）と PD-1 モノクローナル抗体に基づく併用戦略をはじめ、さらに多くのレジメンを詳細に検討する価値があります。最新のNRI予後スコアリングモデルによると、早期段階の節外NK/T細胞リンパ腫は80％の治癒率を達成できるものの、早期の高リスク患者の5年全生存率はわずか約50％であり、まだ改善の余地が大きく残されています。したがって、放射線療法をベースとした併用免疫療法が早期の高リスク節外 NK/T 細胞リンパ腫患者の予後をさらに改善できるかどうかは、現在の研究のもう一つのホットな話題となっている。

基礎研究によると、放射線療法は腫瘍組織に物理的な損傷を与え、T 細胞によって認識され殺傷される腫瘍関連抗原をさらに放出させるそうです。したがって、理論的には、PD-1 モノクローナル抗体との良好な相乗効果が得られると考えられます。最近、国内外で、放射線治療後に微小な残存病変（血漿エプスタイン・バーウイルスDNA陽性など）が疑われる患者を対象に、ペガスパルガーゼとPD-1モノクローナル抗体を併用した導入療法、PD-1モノクローナル抗体による逐次同期化学放射線療法、PD-1モノクローナル抗体による維持療法を行う前向き研究が行われています。この研究が成功すれば、早期段階の高リスク節外 NK/T 細胞リンパ腫の治療のための新しいモデルが生まれることになるでしょう。

つまり、免疫療法は癌治療のあらゆる段階に急速に浸透しており、慢性ウイルス感染のグループにも予想外の治療効果をもたらしています。免疫療法に基づく薬物併用戦略は、今後数年間、リンパ節外NK/T細胞リンパ腫の研究のホットスポットとなるだろうが、免疫療法の特殊な毒性を無視することはできず、張叔母のような患者が免疫療法の最大の受益者になるためには、患者の全プロセス管理が必要である。

[参考文献] [1] Bi XW、Wang H、Zhang WW、Wang JH、Liu WJ、Xia ZJ、Huang HQ、Jiang WQ、Zhang YJ、Wang L：PD-L1はEBV駆動LMP1によってNF-kappaB経路を介してアップレギュレーションされ、ナチュラルキラー/T細胞リンパ腫の予後不良と相関する。血液腫瘍学ジャーナル2016、9(1):109。
[2] Cai, J.、Liu, P.、Huang, H. 他。進行性ナチュラルキラー/T細胞リンパ腫に対する潜在的に効果的な免疫化学療法としての抗PD-1抗体とP-GEMOXの併用。 Sig Transduct ターゲット Ther。 5、289（2020年）。 https://doi.org/10.1038/s41392-020-00331-3 著者について:

王良

首都医科大学北京同仁病院血液科主任医師および学術リーダー（部門業務責任者）。彼は北京協和医学大学を卒業し、医学博士号を取得した。 2020年度「北京市衛生局若手人材育成プログラム」に選出。 2020年度「同仁病院若手優秀人材」プログラムに選出。 「Respect Life 2017栄誉医師青年イノベーション賞」を受賞。中国医師会血液学支部第11青年委員会委員。中国医学教育協会骨髄腫専門委員会常任委員。彼はリンパ腫やその他の血液系の悪性腫瘍の診断と治療に優れています。彼は中国国家自然科学基金などの数多くのプロジェクトを主宰し、40本以上のSCI論文を発表し、累積インパクトファクターは200ポイントを超えています。