慢性ストレスによる感情障害と脳障害（プロフェッショナル版）

導入：

プレッシャーの大きい社会や職場、家庭でのストレスは、どのようにして不安、うつ病、双極性障害、肥満といった感情障害につながるのでしょうか?幼少期の心理的トラウマや、元の家族からの否定的な刺激が、なぜ人生全体に影響を及ぼすのでしょうか?ストレスのたまる人間関係や結婚生活にどう対処すればいいのでしょうか?この影から抜け出すにはどうすればいいでしょうか?この記事は、認知神経科学の観点から、別の視点を提示します。ストレスとストレスホルモンが脳に与える悪影響は、場合によっては脳損傷や認知障害を引き起こす可能性があり、専門家の観点からストレス、うつ病、その他の問題から抜け出す方法を検討します。

生物は生き残るために、環境の変化に適応し、自らを無傷で保たなければなりません。若い生物は存在論的な変化と発達を通じてこのプロセスを完了しなければなりません。外部環境におけるストレス要因や恒常性に対する脅威に直面した場合、個人は自分自身を変えることで健全性を維持します。このような変化には、現在の生存を容易にするために時間に応じて体全体の記憶エネルギーとリソースをシフトすることが含まれますが、多くの場合、成長と修復の阻害を犠牲にします。したがって、ストレスへの適応を担うシステムは成長と発達を担うシステムと絡み合っており、これらのシステムとその機能を理解することは、発達プロセスを理解する上で重要です。

視床下部-下垂体-副腎皮質 (HPA) システムは、しばしばストレス システムと呼ばれます。 HPA システムは主にストレス反応に関与していますが、その影響は広範囲にわたります。ストレスがない場合、このシステムは内部環境の基本的な機能を維持し、成長と発達をサポートするという積極的な役割を果たします。厳しい環境では、HPA システムの活動が強化され、成長と修復のプロセスを阻害するホルモンとペプチドが放出され、代わりに生物がストレスや課題に対処するために現在生存するために必要な機能を維持するのに役立ちます。

ストレスや困難は HPA の活動の増加を引き起こす可能性があります。個人が直面するストレスには、生理的ストレスと心理的ストレスの 2 種類があります。青色光刺激、低酸素症、生理的外傷などの生理的ストレス要因は脳幹系に関係し、認知処理を必要としません。制御制約、恐怖条件付け、新しい環境への暴露、非難、規則による抑圧、心理的操作などの心理的ストレス要因には、より高次の認知処理の参加が必要です。生理的ストレスとは異なり、心理的ストレスは生理的恒常性に対する脅威を伴いません。おそらく、心理的ストレスに対する脳の反応は、将来の生理的脅威の予期として定義されることを理解できるでしょう。生理的ストレスと心理的ストレスは異なる神経回路に関与しますが、心理的ストレスは主に大脳辺縁系の回路に関与します。

1. HPAシステムの神経生物学的基礎

中枢神経系は、脅威や課題に対する内分泌系の反応を調整する役割を担っています。大脳辺縁系からの入力により、認知的・感情的な課題が HPA 軸を活性化できるようになります。ストレスやチャレンジの信号はまず視床下部中枢室傍核を活性化し、次にCRH（副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン）の放出を刺激します。 CRH は、バソプレシンなどの他の分泌促進ホルモンとともに、下垂体を刺激して ACTH (副腎皮質刺激ホルモン) を合成および放出し、それが循環系を通じて副腎に到達します。このとき、副腎髄質はアドレナリンを分泌し、副腎皮質は糖質コルチコイドを分泌します。人間の場合、主要なグルココルチコイドはコルチゾールです。グルココルチコイド不活性結合グロブリン。この結合形態で保存できるため、いつでも迅速に放出できます。これは、短い休憩ではストレスが軽減されない理由を説明するかもしれません。

コルチゾールは、エネルギー動員や免疫抑制効果など、体内のほぼすべての臓器や組織に影響を及ぼします。コルチゾールは血液脳関門を容易に通過することができ、コルチゾール受容体は中枢神経系全体に分布しています。言い換えれば、中枢神経系はコルチゾールに特に敏感であり、コルチゾールはさまざまな形で神経系に影響を及ぼします。

1. HPAシステムの活動

HPA システムは、主に扁桃体と扁桃体-扁桃体周囲系を含む大脳辺縁系を通じて心理的ストレス要因に反応します。大脳辺縁系が損傷すると、心理的刺激に対するコルチゾールの上昇は抑制されますが、これらの領域は病気や外傷などの生理的ストレスに対するコルチゾールレベルの上昇には影響しません。大脳辺縁系と HPA システムの接続は LHPA と呼ばれます。しかし、特に重要なのは、CRH が視床下部に加えて脳の他の領域でも生成されることです。扁桃体にはCRHを生成できるニューロンが多数存在し、CRHはこの領域のグルココルチコイドのレベルを大幅に増加させ、恐怖や不安に関連する行動もそれに応じて増加します。これは重要な注意点です。ストレスは感情的な反応を引き起こし、感情的な反応は最終的にコルチゾールのレベルを上昇させます。増加したコルチゾールは扁桃体を刺激し、HPA を刺激してコルチゾールを生成する正のフィードバックを形成します。そのため、後述する負のフィードバック機構が完成すると、うつ病や不安症に対して感情のコントロールが特に重要になります。考えるには認知的負担が必要であり、認知的負担はストレスを増大させます。そのため、不安やうつ病の場合、無駄な思考をやめ、感情をコントロールすることが、LHPA の調節にとって特に重要です。

2. グルココルチコイドの調節：受容体の役割

HPA 軸は負のフィードバック ループを通じてグルココルチコイド レベルを調節します。グルココルチコイドのフィードバックポイントには、下垂体、視床下部、海馬、前頭皮質が含まれます。グルココルチコイドの増加は、視床下部室傍核における CRH 産生を阻害します。そして、ストレス下およびベースライン条件下では、下垂体と海馬の 2 つの受容体、ミネラルコルチコイド受容体とグルココルチコイド受容体に負のフィードバックを提供します。両方ともストレス反応に関与しており、両方とも必要ですが、ミネラルコルチコイド受容体の方がより密接に関連しています。

しかし、人間の脳におけるこれらの受容体の分布は不明のままであり、人間の前頭皮質は、ストレス因子に対するグルココルチコイドの反応を抑制するメカニズムである負のフィードバックとより強く関連している。

3. LHPA軸のベースライン活動とLHPA軸の発達

LHPA システムは概日変動を示します。グルココルチコイド産生のベースラインレベルは、起床時にピークに達し、睡眠開始時に最低レベルに達します。この変化は、一日の初めにエネルギーを動員する必要性に関係しています。

新生児は、ストレスの多い出来事に直面すると、グルココルチコイドのレベルが着実に増加します。しかし、2〜4か月で反応性は大幅に低下します。グルココルチコイド反応が著しく低下するもう一つの段階は 6 ～ 12 か月です。この年齢の乳児は、親に世話をされている場合、より軽いストレス要因に反応してグルココルチコイドレベルの上昇を示さなくなります。

II.初期の経験とLHPA軸

脳の成長と発達のプロセスには、生物と複雑で困難な環境との相互作用が伴います。感情処理を担う神経生物学的システムは可塑性があり、経験によって変化する可能性があります。これらのシステムは、大脳辺縁系のつながりがまだ発達している幼少期に特に形成されやすい。動物実験では、撫でたり個人的に隔離したりするなどの日常的な操作によって、ストレス、恐怖行動、認知機能に対する反応が永久的に変化する可能性があります。

これらの初期の経験は、部分的には、グルココルチコイド受容体の数の変化によって媒介される負のフィードバックプロセスを通じて機能します。研究者らは、母親と乳児の相互作用がLHPA軸の発達にとって重要な媒介条件であることを発見した。母親のケアを増やす操作により、成人期の心理的ストレス要因に対する反応が減少しました（グルココルチコイドとATCHレベルの低下によって証明されています）。これは、幼少期により良いケアを受けた人は、将来、より強く柔軟なストレス耐性を示す可能性があることを示唆しています。母親の注意力が強化された動物では、関連ホルモンのベースライン レベルに違いは見られませんでしたが、新しい環境における恐怖反応が弱まり、複数のストレス要因に対する LHPA 反応が減少し、グルココルチコイド反応が急速に停止するという、非常に効果的な負のフィードバック システムを表す現象が見られました。

このような経験をした動物は、海馬と前頭皮質にミネラルコルチコイド受容体とグルココルチコイド受容体をより多く持っています。しかし、親の世話を中断するという操作は逆の効果をもたらし、グルココルチコイド受容体のレベルが低く、LHPAシステムの制御が不十分な、過敏症として知られる子孫を生み出した。

初期の剥奪実験では、非ヒト霊長類も研究対象として使用されました (最も初期の剥奪実験は、行動心理学を代表するワトソン脅迫実験と母親剥奪実験でした)。社会的刺激を奪われた環境で育った幼いサルは、恐怖行動が強まることが多い。母親ではなく仲間に育てられたサルは、内気さが増し、支配性が低く、異性の初対面の個体に対する恐怖心が増し、ストレスに直面した際のLHPA反応も高くなった。母親と乳児の関係のそれほど深刻ではない崩壊も、LHPA システムに影響を及ぼす可能性があります。

人間の幼少期の経験と LHPA 軸の活動との関係を調査した研究はほとんどありません。ルーマニアの孤児院で育った子どもたちは、通常の子どもに見られる概日グルココルチコイドリズムを発達させなかった。さらに、8 か月後に養子になった子どもたちは、日中のグルココルチコイドのレベルが高く、孤児院に滞在する期間が長くなるほど、グルココルチコイドのレベルも高くなった。

心的外傷後ストレス障害（PTSD）の子供は、何年も虐待を受けた後、グルココルチコイドレベルに同様の長期的な影響を示します。これらの子供達は、ベースラインのグルココルチコイドレベルの上昇を含む、LHPA 軸の多段階調節不全を示しました。幼少期に性的虐待を受けた成人女性は、ストレス要因に対する反応としてCRHの上昇がより顕著に見られました。これらの結果は、正常な経験の範囲内での個人の HPA システムの発達についてはあまり報告されていないため、慎重に解釈する必要があります。

極端でない子育て条件下での LHPA の研究では、自然な状況での異なる子育てスタイルによって引き起こされる違いが調べられました。不安定な愛着関係は、無神経で不安定な養育行動を特徴とし、不安定な愛着関係にある子どもは、安全な愛着関係にある子どもと比較して、予防接種、親子の分離、新しい出来事など、さまざまな潜在的に脅威となる刺激に直面したときに、グルココルチコイドレベルの上昇を示す可能性が高くなります。これ

これらのデータは、LHPA システムの活動が母親のケアによって影響を受ける可能性があることを示唆しています。しかし、子ども自身が果たす役割も、安全な関係の発展に影響を与えます。

経験が人間の LHPA 軸の後期活動をどのように変化させるかについてはほとんどわかっていませんが、LHPA の調節に関与する大脳辺縁系回路の変化や、ミネラルコルチコイド受容体とグルココルチコイド受容体の数の変化など、いくつかのメカニズムが提案されています。

3. LHPA軸と認知記憶障害

1. グルココルチコイドの海馬神経細胞障害に対する用量効果関係

海馬は学習や記憶を含むさまざまな認知プロセスにおいて重要な役割を果たします。持続的に高濃度のグルココルチコイドが原因となる海馬活動の変化は、認知障害につながる可能性があります。

グルココルチコイドと海馬の機能の関係は直線関係ではなく、逆U字型の関係です。つまり、中程度のグルココルチコイドのレベルは海馬の機能に最適ですが、極端に低いまたは高いグルココルチコイドのレベルは海馬ニューロンの活動を低下させます。

海馬ニューロンの活動調節はシナプスの長期増強に影響を及ぼします。長期増強 (LTP) とは、シナプス効率の向上がより長い期間にわたって持続することを指します。この強化は高周波の電気刺激を受けたときに起こり、学習プロセスに不可欠であると考えられているプロセスです。

証拠によれば、グルココルチコイドは同様のメカニズムによって LTP を制御します。グルココルチコイドのレベルが極端に高いか低い場合、長期延長が阻害されますが、中程度のグルココルチコイドのレベルは長期延長を促進します。これは、最高の学習状態は、高いストレスレベルでも極度のリラックス状態でもなく、中程度のストレス状態にあることを示唆しています。

グルココルチコイドは神経活動に影響を及ぼすだけではありません。持続的かつ極端に上昇したグルココルチコイドレベルが海馬ニューロンの退行性変化を引き起こす可能性があるという証拠があります。さらに、慢性的に高レベルのグルココルチコイドはニューロンを損傷するだけでなく、他の予期せぬ困難を乗り越える個人の能力にも影響を与えます。

証拠によれば、NMDA 受容体を活性化するグルタミン酸などの興奮性アミノ酸の高レベルが、海馬萎縮を引き起こす主な要因であることが示唆されています。興奮性アミノ酸の放出は、グルココルチコイドによってある程度制御されます。慢性的なストレス下でグルココルチコイドレベルが上昇すると、グルタミン酸レベルが長期間上昇し、NMDA 受容体が持続的に活性化され、細胞死につながる可能性があります。

グルココルチコイドは脳内のグルコースの輸送を阻害し、エネルギー不足を引き起こし、海馬が正常な活動を続けることが困難になります。このエネルギー不足は、グルココルチコイドが海馬損傷を引き起こす主なメカニズムである可能性があります。慢性的に上昇したグルココルチコイドレベルによって引き起こされる海馬萎縮は記憶障害と関連しており、この逆U字型の用量反応曲線はミネラルコルチコイド受容体とグルココルチコイド受容体の占有率の変化によって引き起こされます。ミネラルコルチコイド受容体の結合は海馬の興奮性を高めますが、グルココルチコイド受容体の結合は逆の効果をもたらすためです。

グルココルチコイドは人間の認知機能を低下させる可能性があり、グルココルチコイドの急性投与は海馬依存性記憶システムの障害と関連付けられています。さらに、精神生理学的ストレスと同レベルの外因性グルココルチコイド投与は、成人の言語的宣言的記憶機能を阻害します。これらのデータは、人間の記憶力の低下が、軽度から重度までの急性または長期のストレスに反応して発生する可能性があることを示唆しています。

2. グルココルチコイドによる前頭前野の損傷

証拠は、グルココルチコイドが前頭皮質の実行機能に関与していることを示唆しています。グルココルチコイドレベルの上昇は、注意力に関連する神経系に影響を及ぼす可能性があります。グルココルチコイド濃度の上昇は、注意欠陥などの前頭皮質機能障害、および計画、注意調節、作業記憶などの前頭葉機能の障害と関連付けられています。

動物実験では、グルココルチコイドレベルの慢性的な増加が前頭皮質神経の変性につながる可能性があり、またグルココルチコイドレベルの高値は細胞外興奮性アミノ酸の高レベルにつながり、潜在的な損傷を引き起こす可能性があることが示されています。

証拠は、グルココルチコイドの増加が前頭皮質機能に影響を与えることを示唆していますが、前頭前野の個人差が LHPA システムの活動に影響を及ぼす可能性もあります。たとえば、ストレスによって計画を立てるのが難しくなり、それが LHPA システムを活性化させ、ストレスが周期的に増加します。

グルココルチコイドが認知機能に与える影響を調査する多くの研究では、成人に対するグルココルチコイドの急性投与が取り上げられていますが、子供の場合、幼少期の逆境が認知機能に与える影響は幼少期には最小限である可能性がありますが、小さな違いが子供の発達の軌道を決定づけ、後の人生で重大な機能障害につながる可能性があります。

4. LHPA軸と不安・恐怖の間の正のフィードバック

感情研究者は長い間、恐怖や不安などの否定的な感情における個人差の指標としてグルココルチコイドを使用してきました。 LHPA 軸の活動は恐怖系に関連しているため、感情状態下では扁桃体自体が CRH を分泌し、高レベルのグルココルチコイドを蓄積します。したがって、脅威となる出来事に直面した場合、グルココルチコイドの最も明らかな増加を示す個人は、最も強いパニックまたは不安反応を示します。

しかし、多くの矛盾する研究結果があり、グルココルチコイドの活動が否定的な感情に直接結びつくかどうかについては疑問が生じています。グルココルチコイド濃度の上昇を不適応反応とみなすのは不適切です。グルココルチコイドと感情処理に関与する神経系の間には動的な関係があります。

扁桃体とLHPA軸

心理的ストレス要因に対する LHPA 軸の活動は大脳辺縁系によって制御され、LHPA は大脳辺縁系の感情処理も制御します。扁桃体は、恐怖によって引き起こされる感覚、自動入力、行動出力の中心となる脳構造であると考えられています。扁桃体の CRH は、LHPA 軸の活動を強化し、扁桃体の恐怖への反応を媒介する上で重要な役割を果たします。

研究により、グルココルチコイドのレベルを上昇させるネガティブな人生上の出来事は、視床下部と扁桃体の CRH レベルにも影響を及ぼす可能性があることが判明しました。グルココルチコイド受容体（正のフィードバック）は、CRH を生成する扁桃体の細胞体内に発見されています。そのうち、CRH1 受容体は不安の生成を調節するグルココルチコイドの主な受容体です。 CRH1 受容体はサルの脳、特に大脳辺縁系に広く分布しており、CRH 受容体の発現は高い可塑性を示しています。

動物実験では、さまざまなストレス刺激がラットの脳内の CRH1 受容体 RNA の増加につながることが示されています。さらに、母親の世話を受けられなかったマカクザルでは、海馬と前頭皮質におけるCRH1受容体の発現がより高かった。この上方制御により、恐怖反応が強化されるか、恐怖閾値が下がる可能性があります。したがって、グルココルチコイドと CRH システム間の相互作用は、ストレスの多い環境が将来のストレスの多い出来事に対する個人の反応に影響を及ぼす可能性のあるメカニズムです。驚愕反応実験により、扁桃体の CRH、循環器系のグルココルチコイド、および慢性的なグルココルチコイドの上昇が CRH 酢酸動物の驚愕反射を増強できることが証明されました。

これらのシステムの活動は病的な不安の発症に影響を及ぼす可能性があります。恐怖や不安の一般的なレベルの個人差は、扁桃体または分界条床核の興奮性と関係している可能性があり、その違いは CRH のレベルの違いから生じている可能性があります。慢性的で反復的なストレスの多い経験は、恐怖の回路に影響を与え、これらの回路に長期的な変化を引き起こす可能性があります。これらの変化により、恐怖を誘発する刺激に対する閾値が低下します。潜在的な不安を引き起こす。 PTSD 患者は健康な対照群と比較して CRH のベースライン レベルが高かった。この研究は、扁桃体-LHPA 軸が個人の感情に対する感受性を高めることに関与しているという見解を裏付けています。

5. LHPA軸と脳の発達

研究者たちは、発達中の個人における LHPA の活動と恐怖および不安との関係を調査しようとしました。グループ研究では、出来事が脅威となるとグルココルチコイドが著しく増加しました。これは正常な恐怖条件付け反応と考えられており、グルココルチコイドの増加により、個人は恐ろしい出来事にうまく対処できるようになる可能性があります。

研究者らは、個体の性格とグルココルチコイドの関係も調査し、回避、内気、固まり、恐怖を示すサルはベースラインのグルココルチコイドレベルが高かったという証拠があった。脅威や心理的課題に直面した際に感情的な反応が強い人は、グルココルチコイドのレベルも高かった。不安行動とグルココルチコイドを関連付ける同様の知見は人間の子供でも報告されており、ベースラインのグルココルチコイドレベルの上昇は行動抑制の増加と関連していた。

しかし、上記の研究は絶対的に真実というわけではありません。子供は防衛戦略を採用するかもしれません。つまり、外向的な行動をする人は、コルチゾールを増加させることで新しい見知らぬ環境での行動を規制するでしょう。一方、内気で不安な子供は、群衆の中にいるときにコルチゾールのレベルを低く保つための対処戦略を開発するかもしれません。

不安とうつ病における注意制御の調整可能性

人々が出来事をどのように処理するかも、グルココルチコイドの生成と恐怖や不安との関連に影響を与える可能性があります。たとえば、人々が情報に注意を払うかどうかによって、状況に対する感情的および行動的な反応が決まります。脅威となる刺激から注意をそらし、反射的な反応を抑制することができる子供は、この戦略をうまく使って不安を軽減できるかもしれません。この個人差は、人々が自律的に行​​動を規制できるようにする注意の形を表す、積極的な行動制御の一形態であると考えられることがあります。

注意力をうまく調節できる人は、恐怖、不安、うつを引き起こす刺激に対しても敏感ではありません。個人の中で、不快な出来事から注意をそらすために努力しなければならなかった人々は、注意をよりうまく制御できた人々よりも、コルチゾールレベルが高く、刺激閾値が低かった。

注意の調節に加えて、環境のコンテキストも媒介変数となります。活動的な人は、新しい環境では最初は高いコルチゾールレベルを示し、環境に適応した後はグルココルチコイド反応性が低下しましたが、うまく統合されずに否定的な感情を持つ子供は、高いレベルのグルココルチコイド反応性を示しました。これらの証拠は、新しい環境刺激がグルココルチコイドレベルの上昇と関連しており、脅威となる新しい葛藤が LHPA 活性の上昇と関連することが多いことを示唆しています。

ストレスの多い状況に繰り返しさらされると、一般的にコルチゾール反応は減少しますが、この適応が起こらない状況もあります。個人が繰り返して持続的なストレスの多い状況にさらされると、時間が経っても、継続的なストレスに直面してもコルチゾールのレベルは低下しません。代わりに、LHPA システムがこの状況に対して敏感になります。このような変化により、PTSD、不安障害、うつ病、双極性障害などの発達性感情障害を発症するリスクが高まる可能性があります。

逆境によって引き起こされる全身障害は、循環器系における過剰なグルココルチコイドにつながる可能性があり、これは恐怖、不安、うつ病の脳回路を変化させる潜在的な要因である可能性があります。扁桃体、前頭皮質などのCRH受容体は、高レベルのコルチゾールによって刺激され、正のフィードバックを生成します。その後の CRH レベルの上昇により、扁桃体が過敏になり、不安障害のリスクが高まる可能性があります。正常な調節能力を持つシステムでは、この高レベルのグルココルチコイドは、通常、負のフィードバック システムを通じてグルココルチコイドの放出をベースライン レベルまで低下させます。しかし、調節不全のシステムでは、慢性的に高いレベルのコルチゾールがこの負のフィードバックプロセスに関与する受容体をダウンレギュレーションする可能性があります。これにより、システムのストレス自動遮断能力が損なわれ、コルチゾールというホルモンの高レベルのサイクルが継続することになります。このプロセスが持続すると、グルココルチコイド関連の病理状態が発生します。

情動障害を研究する研究者らは、性的虐待を受けた少女はACTHのレベルが低いが、グルココルチコイドのベースラインレベルは高いことを発見した。これは、下垂体が過剰な CRH に対して低い反応を示した場合、システムが CRH とコルチゾールを増加させることでこの低い反応を補うためです。この研究は、成人および小児のうつ病に関する研究結果と一致しており、フィードバック機構が機能不全に陥っていることを示しています。

注: グルココルチコイドの代謝への影響:

（１）糖新生を促進し、ブドウ糖の分解を遅らせ、体内のブドウ糖の利用を減らすことで肝臓グリコーゲンと血糖値を増加させる。

（２）タンパク質の分解を促進し、血清アミノ酸と尿中窒素排泄量を増加させ、窒素バランスを負にする。さらに、大量に摂取するとタンパク質の合成が阻害される可能性があります。

（3）血漿コレステロールを増加させ、四肢の皮下エステラーゼを活性化し、皮下脂肪の分解を促進し、顔、胸部上部、首、背中、腹部、臀部に再分配し、求心性肥満を形成します。