アルツハイマー病に関連する可能性のある、さらに2つの抗老化遺伝子が発見される

著者: 袁潔

この記事はサイエンスアカデミー公式アカウント（ID: kexuedayuan）から引用したものです。

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健康的に年を重ねるには？人々は単に寿命を延ばすのではなく、健康を維持し、老後も生活の質を向上させることを望んでいます。

（写真提供：veerフォトギャラリー）

昔は、長寿と健康的な老化は密接に関係していると考えられていましたが、最近の研究では、この2つは同じではないことがわかりました。いくつかの遺伝子は寿命を延ばすことができますが、必ずしも動物の行動機能の低下を遅らせるわけではありません[1]。では、寿命と加齢に伴う行動能力や認知機能の低下の両方に影響を与える遺伝子はどれでしょうか?これがアンチエイジング研究の分野における焦点であり難しさです。

中国科学院脳科学・知能技術卓越センターの蔡世清研究チームは、線虫とマウスという2つのモデル動物と人間の脳遺伝子発現データベースを組み合わせ、全ゲノムスクリーニングを通じて新たな抗老化標的遺伝子を発見し、認知老化の制御メカニズムを解明し、健康的な老化を実現するための新たな手がかりを提供した。関連論文「2つの保存されたエピジェネティック調節因子が健康的な老化を防ぐ」は、2020年2月26日にNature誌にオンライン掲載されました。

潜在的な抗老化遺伝子を見つけるにはどうすればいいでしょうか?

生物学では、遺伝子の機能を研究するために、遺伝子をゲノムから取り出し、生物に生じる異常を観察し、生物における遺伝子の生理学的機能を推測することができます。何千もの遺伝子の中から特定の生理学的プロセス（発達、老化など）を制御する遺伝子を見つけたい場合、遺伝子スクリーニングは非常に重要かつ効果的な方法です。

遺伝子スクリーニングで一般的に使用されるモデル生物の中で、研究者らは線虫を研究対象として選んだ。線虫は小さく（体長わずか1mm）、培養が容易で、遺伝的背景が明確で遺伝子操作が容易であり、ライフサイクルが短く、3.5日で成熟して子孫を産むことができるためである。ライフサイクル全体は約21日間です。線虫は老化を研究するための重要なモデル生物です。寿命を制御する多くの重要なシグナル伝達経路は線虫で最初に発見され、これらのシグナル伝達経路は哺乳類でも保存されています。 （なぜあなたの40代は彼女の40代と違うのでしょうか？その答えは線虫の中に見つかりました）

線虫（写真提供：Sohu.com）

しかし、線虫であっても、加齢に伴う行動の変化を検出するのはそれほど簡単ではなく、複雑な実験が必要です。追跡が容易で、行動の衰えを反映し、大規模なスクリーニングに適した老化の生物学的マーカーはあるでしょうか?研究者たちは問題を巧みに単純化し、神経伝達物質のシステムを思いついた。神経伝達物質は、脳内のニューロン間の信号伝達を仲介する化学物質です。老化の過程で神経伝達物質の機能が異常になると、行動機能の低下につながります。神経伝達物質の機能を改善することで、高齢者の行動能力を向上させることができます。例えば、ドーパミン信号は加齢とともに減少しますが、ドーパミン神経伝達物質の機能を改善することで高齢者の認知機能を改善することができます。

蔡世青研究室による以前の研究では、線虫におけるドーパミン合成を触媒する酵素であるドーパミン脱炭酸酵素の発現レベルが加齢とともに低下し、ドーパミンレベルの低下と関連する行動機能のいくつかの劣化につながることが明らかになっています[1]。研究者たちはこれを手がかりに、ドーパミン脱炭酸酵素に蛍光タンパク質を標識し、蛍光強度を利用して加齢に伴うドーパミン合成の変化を示した。研究チームは、逆遺伝子スクリーニング（干渉RNAを使用して標的遺伝子の機能を低減させる技術）を通じて、線虫ゲノム内の16,000以上の遺伝子を1つずつノックダウンし、ドーパミン機能を改善して高齢動物の行動能力を改善する遺伝子を発見した。

スクリーニング結果を確認するために数回の繰り返し実験を経て、著者らは最終的に59個の候補遺伝子を発見した。そのうち10個は変性疾患や細胞老化に関連することが報告されており、残りの49個は老化プロセスに影響を与えることが初めて発見された。

これらの候補遺伝子の相互作用ネットワークを構築することにより、2つの遺伝子、baz-2とset-6がネットワークの重要なノードに位置し、主に神経系で発現していることを発見しました。研究者らは線虫の行動を検査し、baz-2遺伝子とset-6遺伝子を欠く変異体線虫は野生型線虫に比べて加齢に伴う摂食能力やその他の行動能力の低下速度がはるかに遅く、寿命も延びていることを発見した。これらの結果は、これら 2 つの遺伝子が老化を加速させ、これら 2 つの遺伝子の機能を低下させることで老化を遅らせることができることを示しています。

遺伝子は老化をどのように制御するのでしょうか?ミトコンドリアを通じて

研究で最も難しいのは、通常、生物学的現象を発見することではなく、その現象の背後にある生物学的メカニズムを研究することです。当初、研究者たちは、それぞれ baz-2 遺伝子と set-6 遺伝子によってコード化されたタンパク質 BAZ-2 と SET-6 が老化を制御する分子メカニズムを研究していたとき、全く見当もつきませんでした。配列解析により、これら2つの遺伝子がエピジェネティックな調節因子である可能性があることがわかった。そこで彼らは、下等真核生物のエピジェネティック研究を専門とする中国科学院上海パスツール研究所の研究員、江 呂斌氏の研究室との協力を模索した。

エピジェネティック制御は、よく知られている遺伝子制御とは異なります。これは、遺伝子 DNA 配列を変更することなく遺伝子発現に遺伝的変化をもたらし、最終的には表現型の変化につながることを指します。共同研究を通じて、彼らは線虫のSET-6がヒストンメチラーゼであることを初めて実証し、またBAZ-2とSET-6の間に相互作用があることを発見しました。

その後、研究者らはさまざまなハイスループットシーケンシング法を用いて包括的な解析を行い、BAZ-2とSET-6がミトコンドリア機能関連遺伝子の発現をエピジェネティック修飾を制御することによって制御していることを発見しました。ミトコンドリアは細胞代謝の主な場所であり、エネルギー工場でもあるため、ミトコンドリア機能の低下が組織機能の退化の主な原因であることが、多数の研究で示されています。

ミトコンドリア構造の模式図（画像出典：Wikipedia）

線虫のミトコンドリア機能を検査した結果、baz-2 遺伝子と set-6 遺伝子をノックアウトするとミトコンドリア機能が実際に改善されること、また、これら 2 つの遺伝子をノックアウトするとミトコンドリア機能が改善され、行動の退化が遅れることが分かりました。これらの結果は、高齢者の行動機能の改善にはミトコンドリアの活動を活性化することが必要であることを示唆しています。

アンチエイジングの原因を探るプロセスは非常に困難です。数年にわたる共同研究を経て、2つの研究室はついに、これら2つの新しい抗老化標的遺伝子の作用原理を詳細に解明しました。

線虫からネズミまで

結局のところ、線虫は人間とは遠い関係にあるのです。これら 2 つの抗老化ターゲット遺伝子は哺乳類において同じ効果をもたらすのでしょうか?ハイスループットシーケンス技術の発達により、現在では科学者が研究に利用できるヒト組織サンプルの遺伝子発現データベースが数多く存在します。研究者らはこのリソースを最大限に活用し、老化した脳で発見された2つの新しい抗老化標的遺伝子にどのような変化が起こるかを分析した。興味深いことに、研究者らは、線虫 BAZ-2 のヒト相同体である BAZ2B の発現が加齢とともに増加することを発見しました。

Baz2b の機能低下が老化と戦うこともできるかどうかを検証するために、研究者らは Baz2b 遺伝子ノックアウトマウスを構築しました。マウスの繁殖周期は長く、そのライフサイクルは最長3年であるため、遺伝子ノックアウトマウスの作成から背景変異の除去、そして最終的にマウスを老齢まで繁殖させるまでに3年かかりました。

研究者たちは長い準備段階を経て、マウスのBaz2b機能を減らすと加齢による体重増加が遅くなる可能性があることを発見し、嬉しい驚きを覚えた。野生のマウスは中年期に体重が増加する傾向があるが、Baz2bノックアウトマウスは加齢とともにスリムな体型を維持する。さらに重要なことに、行動テストの結果、高齢の Baz2b ノックアウトマウスは野生型マウスよりも優れた認知能力を保持していることが示されました。これは、BAZ2B が哺乳類の老化プロセスも制御しており、新しい抗老化標的遺伝子であることを示しています。

抗老化標的遺伝子が老齢マウスの体重と認知行動を調節する（画像出典：著者提供）

おそらくこの2つの遺伝子はアルツハイマー病と関連している

多くの研究により、ミトコンドリアの機能不全がアルツハイマー病の発生と進行に重要な役割を果たしていることが示されています。アルツハイマー病は高齢者の認知障害を引き起こす第一の死因です。 85歳以上の高齢者の半数はアルツハイマー病に罹患している可能性があるが、現在のところこの病気を効果的に治療できる薬はない。

BAZ2BとSET-6のヒト相同タンパク質EHMT1も線虫と同様にミトコンドリアの機能を調節できるため、研究者らはアルツハイマー病におけるこれら2つの抗老化標的遺伝子の変化も調査した。研究者らは、アルツハイマー病患者の脳において、BAZ2BとEHMT1の発現が病気の進行と正の相関関係にあり、主要なミトコンドリアタンパク質の発現と負の相関関係にあることを発見した。これらの結果は、老化した脳における BAZ2B および EHMT1 の発現増加がアルツハイマー病におけるミトコンドリア機能障害の重要な原因であり、アルツハイマー病の発生と進行に重要な役割を果たしている可能性があることを示唆しています。

健康的な老化の制御メカニズムの模式図（画像出典：著者提供）

新たな発見の重要性

加齢は神経変性疾患の発症の最も重要な危険因子です。老人性神経変性疾患の発生と進行は、老化した脳の分子および細胞環境で起こります。脳の老化の制御メカニズムを理解することは、これらの疾患の予防と治療に不可欠です。

この研究では、全ゲノムスクリーニングを通じて、老化に関連する行動の退化を制御する広範な遺伝子マップを初めて実証し、行動の退化を制御する可能性のある一連の遺伝子を発見し、健康的な老化を妨げる2つのエピジェネティック制御因子、BAZ-2/BAZ2BとSET-6/EHMT1を特定しました。これら 2 つの遺伝子の機能を低下させると、ミトコンドリアの機能が向上し、認知老化が改善されます。この研究では、認知老化における BAZ2B の役割が解明され、新しい抗老化遺伝子ターゲットである BAZ2B が発見されました。

この研究では、さまざまなモデル動物を組み合わせて、認知老化の調節メカニズムを複数のレベルから明らかにし、将来の健康的な老化のメカニズムをより包括的に理解するための優れた基盤を築きました。この研究は、脳の老化のメカニズムに対する新たな説明を提供し、脳の老化を遅らせるための新たな理論的根拠と目標を提供しました。

参考文献:

1.Yin, JA, et al., 寿命操作は、老化したCaenorhabditis elegansのセロトニン/ドーパミンレベルと行動低下に異なる影響を与える。神経科学ジャーナル：神経科学協会の公式ジャーナル、2014年。34(11):p. 3947-58年。