「教科書」から「独占秘密」まで、腫瘍ワクチンの開発はどれほど難しいのか？

著者: Ye Tong (中国科学院プロセス工学研究所)

この記事はサイエンスアカデミー公式アカウント（ID: kexuedayuan）から引用したものです。

——

人類の健康を守るために、研究者や医療従事者は教師と同様に、ワクチンなどのさまざまな「教材」を使用して免疫システムの知識を高め、「悪者」からのさまざまな挑戦に冷静に立ち向かえるようにすることがよくあります。

一般的に、「教材」として使われるワクチンは、予防ワクチンと治療ワクチンの2つに分けられます。前者は主に病原体抗原を利用して体液性免疫を誘導するもので、B型肝炎ワクチンや新型コロナワクチンなど、主に健康な人に使用されます。後者は主に抗原を使用して細胞性免疫を誘導するもので、癌患者に適した腫瘍ワクチンなどが挙げられます。

予防ワクチンの使用が、免疫系に悪性の要素の「出現」を「教える」ことであり、その後、抗体ミサイルを発射して悪者を迎撃することであるのに対し、治療ワクチンは、免疫系に悪者を認識させ、その後、殺害の目的を達成するために、斬首作戦を通じて攻撃を主導することを教えることに重点を置いています。

では、治療用ワクチンの代表的なものとして、腫瘍ワクチンはどのように機能するのでしょうか?中国科学院プロセス工学研究所の新たな成果は、腫瘍ワクチンの「教育資源」の利点をどのようにより有効に活用するのでしょうか?

(画像出典: pixabay)

免疫システムに関する総合教科書

腫瘍ワクチンが有効かどうかをさらに説明する前に、まず腫瘍細胞がどのように形成されるかを理解する必要があります。

通常の生理学的条件下では、細胞の成長と増殖は厳密に管理され、制御されます。しかし、「抜け穴は必ず存在する」ものであり、何らかの「小さなミス」が発生することは避けられません。ほとんどの場合、これらの小さなエラーは検出され、修正されます。修正されなかった少数のエラーのうち、大部分は重要ではありませんでした。重大なエラーが蓄積し続けると、完全に制御不能な腫瘍細胞の出現につながります。これらの腫瘍細胞の分裂と増殖は体によって制御されておらず、生物学的機能はありません。血液や栄養素を奪い合うことで正常な細胞の機能に影響を及ぼすほか、どこにでも走り回ることができるため、完全な悪者です。

私たちの免疫システムは腫瘍細胞に対して怠惰になっているのでしょうか?いいえ。

通常、免疫系に警告を発する変異は検出され排除されますが、潜在的変異は生き残る可能性があります。一定期間にわたって変異が蓄積すると、腫瘍細胞の悪い習性は不可逆的になりますが、その細胞表面タンパク質は依然として正常細胞のものと非常に類似しています。これにより、腫瘍は正常細胞の中に隠れ、免疫システムによる認識を逃れることができる。このプロセスは腫瘍免疫編集としても知られている。

免疫系に腫瘍細胞を正確に識別することを教えるために、人々は大量の臨床データを分析し、腫瘍細胞と正常細胞の違いを「手動で」見つけようとし始めました。たゆまぬ努力の結果、私たちはついに、腫瘍細胞に共通するいくつかの変異、すなわち腫瘍胎児性タンパク質CEAや腫瘍細胞で高発現している黒色腫関連抗原MAGEなどの腫瘍関連抗原（TAA）を発見しました。これらをペプチドや核酸の形でカプセル化することで、免疫系が腫瘍細胞を認識して殺すように誘導するワクチンを生産することができます。

腫瘍ワクチンは、B型肝炎ワクチンや新型コロナウイルスワクチンなどの予防ワクチンとは異なり、免疫系が腫瘍細胞を認識するように訓練し、患者自身の特定の細胞性免疫を活性化することで、主に腫瘍を殺す治療ワクチンです。この TAA ベースの腫瘍ワクチンは、広く適用可能な教科書と同様に、ほとんどの腫瘍の顕著な特徴を説明しています。原理的には、多くの腫瘍患者の免疫系に、腫瘍関連抗原を認識し、腫瘍細胞と正常細胞を区別しながら腫瘍を排除することを教えることができます。

免疫システムに関する一般的な教科書（画像出典：著者自作）

プライベートカスタマイズ、特別なヒント

しかし、「理想は満ち溢れているが、現実は乏しい。」科学研究者の頭上にはすぐに冷水が注がれた。TAA ベースの腫瘍治療ワクチンの臨床試験の多くが失敗に終わったのだ。

2010年に海外で初めて前立腺がん治療用腫瘍ワクチン「Provenge®」が発売されました。その後、その効果とコストの高さが釣り合わなかったため市場から撤退を余儀なくされ、TAA腫瘍ワクチンの限界も明らかになりました。さらに、TAA は正常細胞では低レベルで発現します。中枢免疫寛容（胎児期および出生後のT細胞とB細胞の発達過程で形成される自己抗原に対する寛容で、不可欠な防御機構）により、ワクチンによって引き起こされる免疫反応はそれほど強くなりません。同時に、異なる腫瘍患者のTAA発現レベルは一貫しておらず、免疫療法の効果も不均一です。ワクチンによって記述される腫瘍細胞の特性が患者の腫瘍特性分子の実際の発現に近いほど、治療効果が高くなるということが認識され始めています。 「生徒の適性に合わせて教える」ということはとても重要です。

遺伝子配列解析技術とコンピューターアルゴリズムの継続的な発展により、より正確な新しい腫瘍ワクチンが登場しました。

これらは次のように生成されます。

まず、患者の腫瘍組織と正常組織を遺伝子配列解析技術で比較し、その個人の完全な変異マップを描く必要があります。

第二に、コンピューターアルゴリズムと免疫学的知識を組み合わせて、主要組織適合複合体（MHC）親和性、ペプチド-MHC結合安定性、ヒト白血球抗原表現型などの20〜25の要素を総合的に考慮し、最良の免疫効果を誘発できるワクチン成分を予測します。

最後に、対応するワクチンの製造と包装がクリーンな作業場で行われます。

個人に合わせてカスタマイズされ、抗原が腫瘍細胞でのみ発現するこのタイプのワクチンは、腫瘍新抗原ワクチンとも呼ばれます。

広く国民に応用可能で統一された形式を持つ一般的な教科書と比較すると、腫瘍新抗原ワクチンは、がん患者向けにカスタマイズされた「専用の秘密のレシピ」です。腫瘍細胞に関する包括的な理解に基づいて、数個または十数個の抗原を標的としたワクチンが準備されます。このように、各人のワクチンの成分は異なりますが、必ずその人に最も適したものになります。

免疫システムに合わせた独自の秘密のレシピ（画像出典：著者自作）

免疫システムにとって良い教訓

独占的な秘密のレシピを手に入れた今、この「魔法のスキル」を免疫システムにさらに効果的に伝えるにはどうすればよいでしょうか?それを免疫システムに任せて、自ら学習させるのですか?

ほとんどの教師が信じているのは、生徒が自ら学ぶ能力を信頼すべきではないということです。同様に、免疫システムが「自ら学ぶ」ことを許すのは、多くの場合単なる希望的観測に過ぎません。腫瘍ワクチンの代謝が速すぎて抗原の取り込みが不十分だと、免疫システムの「学習効果の低下」につながり、免疫寛容や学習に対する嫌悪感が生じやすくなります。

さらに、腫瘍新抗原ワクチンの成分はそれぞれ異なる特性を持ち、1,000種類のワクチンに1,000種類の異なる処方があるため、ワクチンの投与に大きな困難が生じます。不適切な指導計画は免疫効果に影響を与えるだけでなく、がん患者の貴重な治療時間を無駄にします。これには、複数の要素を統合し、互換性の高い、便利で効率的な「指導計画」が必要です。

この課題に対処するため、中国科学院プロセス工学研究所生化学工程国家重点研究室の馬光輝研究員と魏魏研究員は、米国食品医薬品局（FDA）が承認したポリ乳酸材料を使用し、ワクチンアジュバントと腫瘍免疫に関する10年以上の研究経験を組み合わせ、多様な新抗原を搭載した多重効果の相乗ワクチンプラットフォームを構築し、「統一された教育」、「継続的な学習」、「適切な学習環境」などの教育ルートを設計しました。

このプラットフォームは、免疫システム内の「番兵」、つまり抗原提示細胞をワクチン注射部位に集めて「統一された指導」を行うことができます。抗原提示細胞が一定数集まると、抗原をより長い期間放出し、「学習を継続」できるようになります。同時に、キャリアの分解によって生成された局所的な酸性環境は、適切な補助刺激によって補完され、「適切な学習環境」を作り出すために使用されます。複数の側面が相乗的に作用し、最終的に免疫効果が向上します。

実験結果によると、腫瘍ワクチンを1回注射するだけで持続的で強力なT細胞免疫反応が誘発され、マウスモデルにおけるリンパ腫、黒色腫、乳がんなどのさまざまな腫瘍の進行が大幅に抑制されることが示されています。同時に、このシステムは免疫チェックポイント阻害剤PD-1抗体と組み合わせて白血病を治療することもでき、マウスモデルでも良好な治療効果を示しています。 （PD-1抗体に関する役立つ知識を学ぶにはここをクリックしてください）

パーソナライズ腫瘍ミクロスフェアワクチン（画像出典：著者自作）

結論

中国の疾病分布では、悪性腫瘍による死亡率が第1位であり、世界平均よりも高い。 2020年だけでも中国では457万件の新たながん症例があり、その一つ一つが患者とその家族にとって大きな苦痛を意味しています。

近い将来、腫瘍ワクチンの関連成果が癌を克服し、患者に生きる希望をもたらすのに役立つかもしれません。しかし、どんな場合でも、修復は予防よりも悪いのです。どれほど忙しくても、良い生活習慣を維持する必要があることを皆さんに思い出していただきたいと思います。一生懸命働く一方で、免疫システムが注ぎ込む「学習エネルギー」も大切にしなければなりません。

参考文献:

[1] RD Schreiber、LJ Old、MJ Smyth、「がん免疫編集：がんの抑制と促進における免疫の役割の統合」、331（2011）1565-1570。

[2] CA Klebanoff、N. Acquavella、Z. Yu、NP Restifo、「治療用癌ワクチン：その時代は到来したのか？」、239（2011）27-44。

[3] PW Kantoff、CS Higano、ND Shore、ER Berger、EJ Small、DF Penson、CH Redfern、AC Ferrari、R. Dreicer、RB Sims、Y. Xu、MW Frohlich、PF Schellhammer、「去勢抵抗性前立腺癌に対するSipuleucel-T免疫療法」、363 (2010) 411-422。

[4] U.サヒン、Ö. Türeci, 癌免疫療法のためのパーソナライズワクチン、359 (2018) 1355-1360。

[5] X. Xi、T. Ye、S. Wang、X. Na、J. Wang、S. Qing、X. Gao、C. Wang、F. Li、W. Wei、G. Ma、自己修復マイクロカプセルが相乗的に免疫微小環境を調節し、強力な癌ワクチン接種を実現する、6 (2020) eaay7735。