現代社会は高齢者を認知症にかかりやすくしているのか？丨Unroll

悪いとされる遺伝子変異が自然淘汰によって排除されず、人類の中に存続するのはなぜでしょうか?

おそらくそれは、産業化以前の数千年にわたって人類に良い影響を与えてきたからでしょう。私たちは全く異なる環境に住んでいます。

この記事は、「Borrowed Time」（上海教育出版社）第 19 章から抜粋することを許可されています。

スー・アームストロング

翻訳 |陳有勲

「私自身の感覚では、アルツハイマー病の半分は環境によるものかもしれない」と南カリフォルニア大学の神経科学教授で老化の神経生物学の第一人者、カレブ・「タッカー」・フィンチ氏は言う。はい、彼はまさにこの点において真の先駆者です。フィンチはキャリアのほとんどを大学で過ごした。かつて、大学のキャンパスで一緒に昼食をとっていたとき、彼は私に、1965年に彼がこの分野で働き始めたとき、その分野はまだ比較的知られていないものだったと話しました。

1959年、イェール大学の学部生だったフィンチは、将来が楽しみな発生生物学という新興分​​野への進出を検討していました。イェール大学での彼の指導者の一人である微生物学者カール・ウーゼは、生命の樹についての私たちの理解に革命をもたらした古細菌と呼ばれる微生物群を発見した注目すべき人物でした。生命の木の反対側には、私たちにとってさらに大きな課題があるかもしれないと指導者は示唆しています。 「彼は私に、本当に新しい分野でやり直したいなら、老化について研究してみてはどうか、とアドバイスしてくれた。」フィンチは思い出した。

「大学院生として、老化に関する論文を書くことになったのですが、脳がその大きな役割を果たしていると感じました。1965年に論文のアウトラインを書き上げたとき、私は自分のキャリアを選択しました。これを生涯の仕事にしようと決めたのです。」それ以来、有名なウイルス学者ペイトン・ラウス氏の軽蔑的な発言でさえ、フィンチ氏の決意を揺るがすことはなかった。後者については、前章で紹介し、細胞の寿命は分裂中に制限されるというレナード・ヘイフリックの画期的な発見を彼が否定したことを知っているので、ある程度の印象を持っているかもしれません。フィンチ氏が博士課程在学中に老化した脳に関する研究について公に話していたとき、老化は血管疾患と癌だけを引き起こすことは誰もが知っているので時間の無駄だとラウス氏が示唆したことを覚えている。

現在80代のフィンチさんは、背が高く、痩せていて、少し猫背で、禿げ頭で、濃い灰色のあごひげを生やしているが、頭の回転が速く、周囲の物事に対する好奇心が旺盛だ。元大学院生はサイエンス誌の彼のプロフィール記事でこう評した。「彼はまるで先週アパラチア山脈から降りてきたばかりのように、別世界から来た人間のようだった。」最後のコメントは適切だ。なぜなら、フィンチ氏は暇なときにはバイオリニストとして活動しており、アイアン・マウンテン・ストリング・バンドのメンバーでもあったからだ。アイアン・マウンテン・ストリング・バンドは、フィンチ氏が1963年に友人で発生生物学者のエリック・デイビッドソン氏と創設したもので、フィンチ氏自身もメンバーだった。彼は小学校でトランペットを学び、22歳のときに伝統的なアパラチアのフィドルの演奏方法を独学で学びました。

二人の科学者が出会う前、デイビッドソン氏はニューヨークの大学院に在籍し、スミソニアン議会図書館のためにノースカロライナ州南西部とバージニア州の伝統音楽を収集していた。その後、フィンチャーも彼に加わり、毎年1週間ほどそこで音楽を集め、重くて古い録音機材でそれを書き写す作業を続けた。 「小さな町を訪れて、地元の理髪店や金物店に入って、『昔ながらのバイオリンやバンジョーを弾く人はいますか?』と尋ね、その人の家まで行って演奏を聞き、録音するのです」とフィンチは回想する。 「私たちのバンドは、ブルーグラス以前の音楽をベースにした、伝統的なアパラチア南部の弦楽バンドでした。」フィンチさんは、キャンパスのカフェにあるモートンベイのイチジクの木の下で過ごした日々を思い出しながら笑いながら、通りですれ違う人たちのほとんどが、自分たちが毎日何をしているのか知らなかったと指摘する。彼は話している間に、いつの間にかハンバーガーとフライドポテトの皿を完食していた。

科学者としてのフィンチ氏の特徴は、彼が研究するテーマの範囲が広いことです。 「私がやったことは、生物医学老年学の同僚や仲間のほとんどが気づいていなかった新しい領域、つまり老化に寄与する環境要因を明らかにすることでした。私の意見では、環境要因は人間にとって遺伝的変異よりもはるかに重要です」と彼は説明します。環境が老化に与える影響は、これまでほとんど無視されてきたと彼は考えている。「研究が非常に難しいからです。生化学や分子生物学で使われる伝統的な還元主義からは導き出せない、まったく異なる一連の理論的仮定と思考法が必要です。私の意見では、伝統的な還元主義はこれらの問題に対する優れた運用戦略ですが、老化現象は最先端の研究分野です。」

フィンチが受けた専門的な訓練も、一般の人々のそれとは大きく異なっていました。イェール大学の学部生として、彼は新設された生物物理学科で研究室助手として働くことができました。 「生物学の道に進み、誰も尋ねなかった疑問を投げかけた優秀な物理学者のグループがいました」と彼は回想する。 「それが私のスタート地点です。幸運なことに、キャリアの早い段階で素晴らしい指導者に恵まれ、人々を怒らせるような質問をすることを恐れてはいけないと教わりました」と彼は言う。 「彼らの態度は、『もしそれが以前に行われなかったとしても、心配する必要はない。それは、それがやる価値がないという意味ではない。論文はそのままにしておこう。物理学とは異なる振る舞いをする人生で何が起こっているのか、もっと広い視野で考えよう』というものでした。それが私の訓練でした。」

フィンチ氏が現在興味を持っているのは、人間の寿命が延びるにつれて、過去 200 年間に老化に伴う病気がどのように変化してきたかということです。特に、彼は、現代の環境が、産業革命以前には稀であったかもしれない加齢に伴う疾患を悪化させているのではないかと疑問を抱いている。彼は人類学者と生物医学科学者のグループとの学際的な協力で、ボリビアのアマゾンのチマネ族を研究してきました。最近まで、チマネ族の人々は、現代医療やその他の便利な生活の恩恵を受けることなく、昔と同じように狩猟、採集、漁業、農業を行っていました。 「彼らは常に炎症を起こしていた。寄生虫もいた。結核も患っていて、毎日の重労働のせいでいつも病気だった」とフィンチ氏は語った。 「炎症は多くの病気を引き起こすので、心臓病にもかかりやすいと思われるかもしれないが、そうではない。」

長年にわたり、研究チームの心臓専門医は、長期にわたるチマネ族の健康と生活史プロジェクトの一環として、何百人ものチマネ族参加者のCTスキャンと心電図検査を行ってきた。研究者らは、現代社会に暮らす他の人々よりもチマネ族では動脈石灰化がかなり遅い年齢で進行することを発見した。そのため、80歳のチマネ族の血管年齢は、通常、50代のアメリカ人とほぼ同じである。 「我々は彼らの脳の画像スキャンも行い、加齢に伴う灰白質の減少率が北米やヨーロッパに住む人々よりも少なくとも50パーセント遅いことを発見した」とフィンチ氏は語った。

長年にわたり、アマゾンの認知機能に関する大量のデータも収集されており、遺伝子と環境の相互作用に関する興味深い証拠が明らかになり始めています。 APOE e4は先進国ではアルツハイマー病の最も高いリスク要因として知られているが、寄生虫に頻繁に感染するツマニアンの人々では、この遺伝子が脳を保護しているようだ。さらに、この遺伝子は非常に若い年齢で働き始めるようで、APOE e4遺伝子のコピーを持つツマンの子供は、持たない子供よりも賢い傾向がある。これは、メキシコシティとブラジルの貧困地域の子供たちを対象とした研究結果と一致している。これらの子供たちは特に感染に対して脆弱であったが、E4変異体を持つ子供たちは認知能力が優れているようであった。

しかし、細菌と遺伝子の関係、そしてこの関係が脳に与える影響は複雑です。制御されていない寄生虫感染は、それ自体が脳に損傷を与える可能性があるため、保護的な APOE e4 変異体を持っていない場合は、老若男女を問わず誰もが感染の危険にさらされることになります。何らかの理由で寄生虫に感染していないが、APOE e4遺伝子を持っている少数の人では、この変異体が現代社会と同じように作用し、知能低下のリスクを高めた。フィンチ氏は、この発見は、悪影響と考えられていた遺伝子変異が自然淘汰によって排除されずに人類集団に残った理由について、もっともらしい説明を提供していると述べた。つまり、産業化前の数千年間に生きていた人類は、多数の侵入生物と密接な接触があったため、遺伝子変異は人類に良い影響を与えたのだという。そこから、上で述べた APOE e4 の効果が人種によって異なる理由を説明する手がかりも見つかります。

バック研究所でAPOEを研究する神経学者ラム・ラオ氏は、ネアンデルタール人の起源を振り返る。彼は、有害な e4 変異体が人間に存続する理由についてのフィンチの説明に同意している。 「素晴らしい話だ」と彼は熱く語る。 「APOE は炎症を引き起こします。実際、原始人はいつも食料を探し回っていました。靴も靴下もスリッパも履いていませんでした。裸地を歩き、時には木に登りました。獲物を見つけて家に持ち帰るためには何マイルも歩かなければなりませんでした。その最中に感染症にかかり、切り傷や擦り傷から出血しました。そして獲物を仕留められなければ、長い間飢えに苦しむことになります。これらすべてを行うには活動的でいる必要があり、APOE がその助けとなりました。つまり、APOE は原始人にとって恩恵でした。体内の感染の拡大を防いだのです。」

「今、同じ原始人が、必要な医療をすべて受け、50歳を超えて生き、靴やズボン、シャツを着て、あらゆる種類の悪い食べ物を食べ始めると、体内のAPOE e4は何をすべきか分からなくなります。混乱します。善と悪の遺伝子が、今やその悪の側面を見せ始めます。同じAPOE e4が炎症の原因になります。炎症は、もともと体が健康を維持するための方法でしたが、今では、加齢とともに、体の機能に異常を引き起こします。」

しかし、アマゾンの脳の奥深くの細胞レベルでは、遺伝子と細菌の間にどのような関係があるのでしょうか?研究者たちは、ジャングルへの現地調査から得た膨大なデータを注意深く調査した結果、APOE e4 がチマネ族を保護するメカニズムとして、寄生虫を中和して体内から排除する、あるいは脳内のコレステロール代謝を変化させて寄生虫感染の影響を軽減するという 2 つのメカニズムが考えられると推測しています。しかし、理論を思いつくことはほんの始まりに過ぎません。大きな課題は、それを確認または反証し、それがどのように機能するかを詳しく説明することです。

産業革命以前の人々を対象に実施されたこの研究プロジェクトは、環境が脳の老化にどのような役割を果たしているかについての興味深い証拠を提供する可能性がある。しかし、現代社会では虫や細菌を防ぐために多くの対策が講じられているため、環境上の脅威はどこに存在するのでしょうか?しかしフィンチ氏は、現代社会には多くの潜在的な脅威があると指摘し、現在彼が最も注目しているのは大気汚染だ。ここで言う超微粒子とは、直径が 2.5 マイクロメートル以下 (人間の髪の毛の直径の約 30 分の 1) の粒子のことです。これらはPM2.5（粒子状物質2.5）と呼ばれ、化石燃料の燃焼によって生成され、主に発電所や自動車の排気管を通じて大気中に排出されます。大気中には、硫酸塩、硝酸塩、炭化水素、鉛、ニッケル、水銀などの重金属など、多くの有害物質が含まれています。研究期間を経て、大気汚染が脳にダメージを与える可能性があるという証拠が増えてきました。

たとえば、2000年代初頭、世界保健機関はメキシコシティを地球上で最もスモッグがひどい場所の1つと特定しました。そこでメキシコシティの研究者たちは、犬が人間と同じ環境条件で生活していることから、大気汚染が都市の住民にどのような害を及ぼすかを理解するために、犬に対する大気汚染の影響を監視し始めました。研究チームのリーダーであるリリアン・カルデロン・ガルシドゥエニャス博士によると、メキシコシティに住む住民は、睡眠パターンの変化や絶え間ない吠え声など、飼い犬の異常な行動の兆候を報告したという。犬の飼い主の中には、自分の犬が飼い主には認識できないほど変わってしまうことがあると研究者に話した人もいた。研究者らは犬を注意深く観察し、死亡した犬の脳を調べたところ、脳内にベータアミロイドタンパク質やプラークの蓄積、死んだニューロンなど、人間のアルツハイマー病に似た他の病状が見られた。 2003年に研究者らは「Toxicological Pathology」誌に報告書を発表しました。最終段落では、彼らは次のように書いている。「犬におけるこれらの発見は、大都市圏に住んでいる人や、山火事、自然災害、戦争による高レベルの粒子状物質にさらされている人では、同様の病状が加速される可能性があるという懸念を引き起こすほどの大きさと臨床的意義がある。アルツハイマー病などの神経変性疾患は、大気汚染に関連している可能性がある。」

米国およびその他の国々で最近行われたいくつかの研究では、高齢者の知能低下と微粒子汚染への曝露との間に関連があることが示唆されている。フィンチ氏とその同僚は、因果関係を証明するための間接的な証拠を大量に集めるべく、人間の疫学的研究とマウスや細胞培養の実験を組み合わせたプロジェクトに取り組んでいる。彼らは、3つの大きな疑問に答えようとした。空気中のPM2.5濃度が高い地域に住む高齢者は認知症のリスクが高まるのか？ APOE e4 遺伝子を持つ人は、これらの汚染物質の影響に対してより敏感なのでしょうか?人間から得られたこれらの発見は、制御された実験室環境下で APOE 遺伝子を持つマウスで再現できるでしょうか? 3つの質問すべてに「はい」と答えれば、「人間の脳の根本的な作用メカニズムを解明するのに役立つだろう」と研究者らは考えている。

プロジェクトの人間部分については、フィンチ氏と南カリフォルニア大学の同僚である疫学者のジュー・チウアン・チェン氏が、ノースカロライナ州にあるウェイクフォレスト大学医学部の研究者と協力し、女性の健康イニシアチブ記憶研究（WHIMS）を実施した。研究者らは、1990年代後半から研究に含まれていたデータベースから3,647人の女性のサンプルを選択した。採用当時、彼らは65歳から79歳で、知的障害の兆候は見られなかった。これらの女性たちはアメリカ全土からやって来ました。 WHIMS には、参加者全員の身体的特徴、病歴、ライフスタイル、行動、遺伝的特徴などの詳細な情報が保存されています。遺伝的特徴は、参加者の APOE 状態を明らかにすることができるため特に重要です。 USC チームは、この豊富なリソースと米国環境保護庁から収集された空気の質のデータを使用して、2010 年までの 10 年間にわたってさまざまな場所の毎日の屋外 PM2.5 レベルを評価し、研究対象の女性たちがこれらの有害な汚染物質にさらされた可能性が高いかどうかを判断できる数学モデルを構築しました。

すべての謎が解けたとき、研究者たちは、大気汚染レベルが定期的に国家安全基準を超える地域に住む女性は、汚染の少ない環境に住む女性に比べて、はるかに早い認知機能の低下を経験し、アルツハイマー病を含む認知症を発症する可能性がほぼ2倍であることを発見した。さらに、APOE e4 遺伝子を持つ女性は、遺伝子の他の変異を持つ女性よりもこの病気のリスクが 2 ～ 3 倍高くなります。 「私たちの研究結果が一般人口にも当てはまるとすれば、大気中の粒子状物質による汚染は認知症の5分の1の原因となっている可能性がある」とフィンチ氏はコメントした。

研究室に戻ると、フィンチ氏と彼のチームは、ヒトのAPOE遺伝子変異体を持つように設計されたマウスを、USCキャンパスを横切る道路の自動車交通から収集された超微粒子汚染物質PM2.5に、慎重に制御された量でさらした。彼らはこのプロジェクトを南カリフォルニア大学工学部のコンスタンティノス・シオタスと共同で実施した。 Sutus は、自動車の排気ガスを捕らえて懸濁液体に貯蔵するパイプとフィルターの複雑なシステムを設計しました。その後、その懸濁液を再びエアロゾル化して、実験室内でマウスを汚染物質にさらすことができました。 「これは、ネズミを檻に入れて高速道路の近くに置くよりもはるかに良い方法ですよね？」フィンチ氏は語った。

マウスの半数は15週間にわたり、1日平均5時間、週3日、排気ガスにさらされた。残りの半分、つまり対照群のマウスには、きれいな空気を吸わせた。その後、研究者たちはマウスを全て殺し、その脳を検査して比較した。研究者たちは、侵入した粒子に対処するために活性化される脳の免疫システムの清掃細胞であるミクログリアによって引き起こされる炎症を多く発見した。また、ミクログリア細胞がTNF-α（腫瘍壊死因子）と呼ばれる炎症性分子を高濃度で放出していることも発見した。TNF-αはアルツハイマー病患者の脳内で上昇することが多く、記憶喪失につながる可能性がある。メキシコシティのリリアン・カルデロン・ガルシデュエニャスによる犬の研究と同様に、フィンチ氏のチームは、汚染物質にさらされたマウスの脳内にアミロイドβが過剰に蓄積していることを発見した。分子レベルでより正確な分析を行うために、研究者らは脳の免疫系の細胞を実験室の皿で培養し、排気ガスにさらした。

「化石燃料からの粒子状物質が鼻から直接脳に入り、肺から体内の循環に入り、最終的に炎症反応を引き起こし、アルツハイマー病のリスクを高め、病気の進行自体を加速させることがわかっています」とフィンチ氏はUSCのニュースリリースで述べた。さらに、遺伝子組み換えマウスを使った実験室研究を通じて、「大気汚染にさらされると脳内のアミロイド濃度が上昇することを明確に示すことができた。これは、ヒトのアルツハイマー病リスク因子であるAPOE e4を持つマウスではさらに顕著だった」と指摘した。

私たちの脳は血液脳関門と呼ばれるものによって保護されており、微生物やその他の有害物質が血流に入るのを防いでいます。血液脳関門は、脳の血管の壁をしっかりと包み込む内皮細胞の半透性層です。しかし、APOE e4遺伝子変異を持つ患者の場合、血液脳関門の透過性が通常よりも高く、呼吸する超微粒子が脳内に侵入する可能性が高くなることは分かっているとフィンチ氏は述べた。鼻から直接脳に入る超微粒子は、嗅覚神経に沿って移動します。嗅覚神経は私たちに嗅覚を与え、記憶が保存されている海馬につながります。

生物が即座に匂いを嗅ぎ、周囲の情報を得る能力を獲得して以来、種の存続に不可欠な、鼻腔内で働き始める嗅神経は血液脳関門の唯一の自然の抜け穴となっている。犬は人間よりもはるかに鋭い嗅覚を持っているが、カルデロン＝ガルシデュニャス氏はメキシコシティでの動物研究で、犬の鼻から脳までの嗅覚系に広範囲にわたる損傷があることを発見した。興味深いことに、特定の匂いを嗅ぎ取れないことはアルツハイマー病の初期症状であることが最近判明しており、その主なメカニズムは嗅覚神経細胞を殺すベータアミロイドの蓄積によるものと思われます。

USC では、フィンチ氏は喫煙が大気汚染にどのような影響を与えるかにも興味を持っていましたが、その背景について少し説明しましょう。喫煙は心臓血管疾患や癌のリスクを高めることが古くから知られています。しかし、2010年まで、喫煙と認知症の関係は議論の的となっていました。喫煙は認知症のリスクを高めると示す研究もあれば、影響がないとする研究もあり、さらには認知症のリスクが実際に低下すると主張する研究さえありました。その後、2010年に、カリフォルニア大学サンフランシスコ校のジャニーン・カタルド氏とその同僚は、この疑問を解決するために1984年から2009年の間に実施された43件の国際的オリジナル研究の設計原則、研究方法、調査結果を体系的に分析した方法を説明した論文を発表しました。注目すべきは、研究結果における潜在的な利益相反を排除する取り組みの一環として、研究に関与した科学者が受けた資金や彼らが勤務していた部門の所属についても調査した点だが、驚くべきことに、この報告書を発表した学術誌はこの点を見落としていたようだ。喫煙ががんを引き起こすという証拠を信用できないものにしようとするタバコ業界の努力を知っている人なら、カタルド氏とその同僚が発見したことに驚かないだろう。アルツハイマー病に関するあらゆる証拠にタバコ会社の影響が見られるのだ。

したがって、タバコ会社がどの研究プロジェクトやどの科学者を支援しているかを調べることは、重要な調査作業になります。この調査には、従来タバコ会社のアーカイブに保管されていた大量の内部文書の徹底的な捜索が含まれていた。これらの文書はこれまで秘密にされていたが、喫煙による個人的な損害や死亡に憤る顧客らが起こした訴訟によって開示を余儀なくされた。研究者らは、メタ分析[1]に含まれる43の研究のうち11件が大手タバコ会社とつながりのある科学者によって実施され、そのうち3件のみがそのつながりを明らかにしたことを発見した。 11 件の研究のうち、喫煙者におけるアルツハイマー病のリスク増加は発見されなかった。実際、8つの研究ではリスクの減少が示されましたが、その他の研究では有意な効果は見られませんでした。しかし、タバコ業界が支援する研究の偏りや研究デザインなどの他の要因を調整した後、カタルド氏と彼女のチームは「喫煙はアルツハイマー病を予防しない」と結論付けた。実際、彼らが持っていたデータは、「喫煙はアルツハイマー病の重大かつ重要な危険因子である」ことを示していました。

では、喫煙者にとってこれらのデータはどのような意味を持つのでしょうか?これは明らかに、人が 1 日に何本のタバコを吸うか、どれくらいの期間喫煙しているか、遺伝的背景、その他多くの変数によって決まります。しかし、世界保健機関の2014年のファクトシートには、喫煙によって病気のリスクが59％から79％増加すると推定される世界中の研究が引用されています。さらに、WHOは、世界中のアルツハイマー病症例の約14％が喫煙に起因する可能性があると推定しています。

フィンチ氏は、タバコには心臓血管疾患や癌のリスクを高めたり加速させたりするさまざまなメカニズムがあると述べた。しかし、脳への影響はどうでしょうか?彼は喫煙と大気汚染の相互作用を探り、両者の作用機序がどの程度同じなのか、また、この2つの大気汚染状態が相互に作用してアルツハイマー病のリスクに相加的な影響を及ぼすかどうかを研究している。これまでに得られた証拠から、「この組み合わせでは、広く認識されていない別の害が発生しており、それを説明するためのすぐに利用できるメカニズムがないという結論に達しました」と彼は述べた。

「別の観点から見ると、人口の質が高い一部の国では、喫煙者の数が成人人口の10％から15％に圧縮されています。しかし、成人喫煙者のほとんどは他の人と一緒に暮らしており、すべての世帯のうち受動喫煙にさらされている世帯の割合は40％から50％に近い可能性があります。したがって、自宅で喫煙していない人（その数は世界人口の1/3を占めます）であっても、喫煙が行われる汚染の高い地域に住んでいるほど不幸であれば、彼らも影響を受けることになります。」

フィンチ氏によると、現代では、喫煙、スモッグ、あるいはナノスケールの粒子を吸い込むことを伴うものなど、あらゆる種類の大気汚染が、アルツハイマー病のリスクを判断するための研究の新たな最前線となっているという。彼は研究の中でいくつかの重要な疑問を提起し、その答えを見つけることに熱心でした。たとえば、大気汚染はアルツハイマー病の原因となるのでしょうか、それとも単にアルツハイマー病の発症を早めるだけなのでしょうか?女性に関する彼の広範な調査結果は男性にも同様に当てはまるのでしょうか?

認知症は、現在最も恐れられている高齢化の病気である。主な理由は、認知症が依然として蔓延し、容赦なく進行し、患者の生活に壊滅的な影響を与えるからである。しかし、オーガスト・デッテルが精神科医の診察を受けてから1世紀以上が経ち、認知症の治療環境はどのように変化したのだろうか？ 「認知症の世界的な負担を軽減する上で大きな変化をもたらす大きなチャンスがここにあると思う」と、1999年にバック研究所の創設所長を務めた現役の医師で神経科医のデール・ブレデセン氏は語った。

ブリッドソンはなぜそんなに楽観的なのか？次の数章では、今日のアルツハイマー病の治療の見通しについて検討します。また、短縮したテロメア、老化細胞、破壊された免疫システムから、善と悪の遺伝子の二面性、フリーラジカルの有害な影響まで、老化研究の他の側面が実際にどのように形作られているかについても見ていきます。さらに、人間の老化の進行を遅らせたり、大幅に改善したりするには、他に何をする必要がありますか?

注記

[1] 統計学において、メタ分析とは複数の研究の結果を組み合わせた統計的手法を指します。使用法の点では、これは文献レビューの新しい方法です。文献レビューの従来の方法は物語形式で、著者が重要だと考える過去の研究を選択します。異なる研究の結論が矛盾する場合、著者はどちらの結論がより価値があるかを決定します。 ——編集者注