忘れられた疫病、結核

1882 年 3 月 24 日、ドイツの微生物学者ロベルト・コッホは結核の病原菌である結核菌を発見したと発表しました。 1921年6月、フランスの細菌学者アルベール・カルメットとその助手カミーユ・ゲランが牛のマイコバクテリアを培養して開発した結核ワクチンが初めて人間に使用されました。これは、彼らの名前にちなんで名付けられたカルメット・ゲラン桿菌ワクチン（BCG）でした。

現在、BCG は 100 年以上にわたって市場に出回っており、結核と闘うために承認されている唯一のワクチンです。しかし、結核という悪魔は完全には打ち負かされていません。何十年もの間、科学者たちはより良い選択肢を開発するために取り組んできました。研究者らは、数十種類のアプローチをテストし、何度も臨床的に失敗を経験した後、第2の結核ワクチンが開発中であると述べている。豊富な経路と多数のワクチン候補が結核撲滅への希望をもたらします。

アンソニー・キング

編集者 |仙傑、イドボン

1921年7月18日、パリで赤ちゃんが生まれました。彼の母親は出産後まもなく結核菌感染症で亡くなり、彼の世話をしていた祖母も結核にかかっていた。新生児を守るため、医師らは生きたウシ結核菌を投与し、人類史上初めてBCGワクチン接種を受けた赤ちゃんとなった。

現在、発展途上国を中心に、世界中で毎年1億人を超える新生児がBCGワクチン接種を受けています。この措置により何万人もの命が救われる可能性がある。しかし、BCG による予防効果はまだ不完全であり、結核は依然として地球上で最も多く死亡させる感染症となっています。過去200年間に結核で約10億人が死亡し、2019年だけでも140万人が死亡したと推定されています。医師たちは結核を治療できる抗生物質を持っている現在、この「大きな負担」はさらに残念なことだ。なぜなら私たちは結核が疫病だということを忘れ始めているようだからだ。

BCGの欠点

小児の結核は肺の外で発生することが多く、粟粒結核や結核性髄膜炎として現れることがあります。前者は複数の臓器に影響を及ぼし、抗生物質で速やかに治療しないとほぼ必ず致命的になります。後者は脳と脊髄を囲む膜の感染によって引き起こされます。 BCGの最大の利点は、これらの感染を予防できることです。新生児へのBCGワクチン接種は、小児における結核の蔓延を確実に予防することができます。

結核症例の 90% 以上は青年期および成人期に発生し、よく知られている肺結核として現れます。これは胸痛や血痰を引き起こす可能性のある深刻な肺疾患です。 BCG は肺に対してより多様な保護を提供しますが、何らかの理由で肺結核に対する効果は他の結核に対する効果よりも低くなります。

興味深いことに、BCGが青少年や成人をどの程度保護するかについては地域差があります。BCGはスカンジナビアやその他の高緯度地域では効果が高いのですが、赤道に近い地域では保護効果が低くなります。最も受け入れられている説明の一つは、赤道地域にはさまざまな種類の結核菌が存在し、それが体に免疫記憶を生成させ、体がBCGを認識してその複製を減らすことを可能にするというものである。この説明には強力な疫学的証拠があります。BCG の効果が低い地域の人々は、非結核性抗酸菌にさらされる率が最も高い傾向にあります。

さらに事態を複雑にしているのは、結核菌が人体内で何十年も潜伏状態のままである可​​能性があることです。世界中で約20億人がこの細菌に感染している可能性があり、免疫システムが抑制されているとき（エイズ患者によく見られる）など、適切な時期が来ると、結核菌が活性化し、人々を病気にし、空気中に容易に広がって他の人に感染する可能性があります。

これらの動的なプロセスを理解する鍵は、免疫反応を理解することにあります。結核菌は何千年もの間人間と共存しており、私たちの免疫レーダーを回避し、検出された場合には免疫反応を弱めて自らを守るための一連の「分子トリック」を進化させてきた。人が呼吸すると、空気中の結核菌が肺に入り、肺の中で「パトロール」している免疫細胞、すなわち肺胞マクロファージを引き寄せます。

結核菌は、免疫系によって容易に認識されないカプセル状の構造の中に、ミコール酸の厚いワックス状の層を持っています。マクロファージが結核菌を認識して取り込むと、「ワックスカプセル」の中に隠れている結核菌はファゴリソソームの成熟を阻止できるため、死滅せず、増殖することさえ可能です。同時に、結核菌は抗原提示も妨害し、「最前線」の免疫細胞が結核菌に関する情報をヘルパーT細胞に伝達できなくなり、防御T細胞の反応が遅れ、活性化後のT細胞の効果も制限されます。

マクロファージは、結核菌が望んでいる「隠れ場所」を無意識のうちに提供していると言えます。マクロファージ内では、結核菌は抗体の攻撃から守られるのです。

この時点で、人体は最終的に結核菌を「肉芽腫」と呼ばれる免疫細胞のグループ内に隔離し、「時限爆弾」のように防御システムが崩壊する最適なタイミングを待ちます。

もちろん、すべてのケースが深刻なわけではありません。結核菌に感染した人のほとんどは病気を発症しません。結核を発症するのはわずか5%～15%です。結局、結核と人間は長い間闘争し、競争してきたので、勝ち負けのバランスが確立されています。

無駄な探求：結核免疫の指標は何ですか？ BCGは100年にわたって使用されてきましたが、科学者たちは、BCGがどのようにして免疫系を活性化させて子供を守るのか、また、ワクチン接種を成功させるために大人がどのような免疫反応を起こすべきかをまだ完全に解明していません。ほとんどのワクチンと同様に、BCG は強力な T 細胞反応を引き起こすよりも、抗体産生を刺激する方がはるかに優れています。ほぼすべてのワクチンは中和抗体を生成することによって効果を発揮しますが、結核の場合、中和抗体だけでは十分ではないようです。

防御相関係数（CoP）は、ワクチンの有効性を評価するための一連の指標です。これらの指標は、数千人を対象としたプラセボ対照試験（第 3 相臨床試験）が成功した場合にのみ発見および開発できます。しかし、結核患者の血液中には、「患者はワクチン接種を受けており、ワクチンによって保護されている」ことを示す指標は存在しない。

科学者たちは長年、BCGワクチンによって引き起こされる強力なT細胞反応が結核菌に感染した細胞を破壊できるため、結核と闘う鍵であると信じてきました。また、多数の研究により、CD4+ T 細胞 (TH1 細胞とも呼ばれる) が感染の制御と伝染病の予防に不可欠であることが示されています。しかし、CD4+ T細胞の数が多いことは必ずしも結核と闘う力が強いことを意味するわけではないので、その量をワクチンの有効性を評価する指標として使うことは困難です。さらに近年では、炎症性サイトカインを産生するヘルパーT細胞17（Th17細胞とも呼ばれる）も人体を守る働きがあると考えられています。

T細胞を効果的に集めて活性化できるワクチンを開発するために、オックスフォード大学のヘレン・マクシェーン氏のチームは、改変されたワクシニアウイルスアンカラ（MVA）をベクターとして使用し、結核抗原を送達し、「MVA85Aワクチン」と名付けました。マクシェーン氏によると、初期の臨床試験では、MVA85Aワクチンが理想的な免疫反応を刺激し、CD4+ T細胞が誘導され、インターフェロンγ、腫瘍壊死因子、インターロイキン2が分泌されたという。しかし、南アフリカの乳児臨床試験では、MVA85Aワクチンを追加しても、BCGワクチン単独接種よりも結核に対する予防効果は高くないことが示されました。これは、研究者が間違った方向を向いており、間違った CoP 指標を探していることを意味している可能性があります。最終的に、マクシェーン氏のチームは、MVA85Aワクチンによって誘発されるT細胞反応のレベルは、BCGワクチン接種後の予防効果を高めるのに不十分であると結論付けた。

ロンドン大学衛生熱帯医学大学院の免疫学者ヘイゼル・ドックレル氏は、結核は何よりもまず呼吸器感染症であるにもかかわらず、現在の研究ではほとんどの場合、血液内で何が起きているかに注目していることを忘れてはならないと述べている。これでは肺の中で何が起こっているのか理解できません。おそらく肺には結核と闘う鍵となる特別な細胞があるのだろう。

BCG

100 年以上の歴史を持つ BCG ワクチンは、Mycobacterium bovis の弱毒化された生きた菌株であり、Mycobacterium tuberculosis (Mtb) と関連があります。 BCGワクチン接種は「最前線」の免疫細胞を注射部位に引き寄せます。樹状細胞やその他の抗原提示細胞は、BCG 内の細菌の一部をその表面に表示し、T 細胞が反応して病原体による将来の感染と戦うように促し、B 細胞が抗体を生成するように促します。 BCG と結核菌は両方ともファゴソームと呼ばれる小胞に入ります。違いは、BCG は最終的には分解されるのに対し、結核菌はマクロファージ内で長期間生存できることです。

開発中の結核ワクチン

現在、臨床試験中の結核ワクチンは10種類以上あります。新しい結核ワクチンはまだ感染を予防できないかもしれないが、すでにいくつかのワクチンは保菌者が結核を発症するのを予防できる。確かに、感染を防ぐことは常にワクチン成功の「聖杯」でしたが、これは非常に高い基準であるため、基準を少し曲げても問題ありません。たとえば、感染者が結核を発症するのを防ぐことは、ワクチンを判断する基準として使用できます。結局のところ、ほぼすべての結核ワクチンの治験では、参加者はBCGワクチン接種を受けており、潜在性結核に感染していたのです。

開発中の主要なワクチン

現在、第 3 相臨床試験に 2 つの候補ワクチンがあり、さらに 8 つが第 2 相臨床試験にすぐ続いています。さらに遡ると、3 つのワクチンが第 1 相試験段階にあり (図示せず)、少数の前臨床候補がヒト臨床試験に向けて準備中です。

生ワクチン

VPM1002: 抗原と結核菌のDNAが食胞から細胞質に侵入できるようにする別の細菌の孔形成タンパク質を含む弱毒生BCGワクチン

BCG再接種：BCGのもう1回の接種

MTBVAC: 毒性遺伝子変異を伴う遺伝的に弱毒化された生きた結核菌（臨床試験に入った最初の、そして唯一のワクチン）

タンパク質サブユニットワクチン

M72 + ASO1: 2つの結核菌抗原とアジュバントからなる組み換え融合タンパク質

H56:IC31: 2つの初期分泌タンパク質、潜伏タンパク質、アジュバントからなるタンパク質ワクチン

ID93/GLA-SE: 4つの結核菌毒性抗原とアジュバントの融合

GamTBVac: 2つの結核菌抗原とアジュバントを組み合わせたサブユニットワクチン

全細胞ワクチン

DAR-901: 病気を引き起こさないMycobacterium obuenseの不活化製剤

MIP: 急速に増殖し、病気を引き起こさない Mycobacterium indicus pranii からなる不活化ワクチン。

ベクターベースのワクチン

TB/Flu04L: 鼻腔投与、結核菌の2つの抗原を含む弱毒生インフルエンザウイルス

結核ワクチン候補のほとんどは、青年と成人を対象に試験されています。しかし、注目に値するワクチンが 2 つあります。第 2A 相臨床試験中の MTBVAC ワクチンと第 3 相臨床試験中の VPM1002 ワクチンです。これらは、乳児や新生児だけでなく成人でも検査することができ、エイズに罹患した免疫不全の小児に特に有用である可能性があります。もちろん、青少年や成人が結核にかかるのを防ぐことができれば、子供たちの結核ワクチンの必要性について心配する必要はありません。

現在、ほとんどの人が話題にしている候補ワクチンは、グラクソ・スミスクライン（GSK）が開発中のタンパク質サブユニットワクチン「M72ワクチン」です。このワクチンは、AS01と呼ばれるアジュバント（GSKが大ヒットの帯状疱疹ワクチンや業界をリードするマラリア候補ワクチンに使用している）を使用して、結核菌由来の2つのタンパク質を融合したもので構成されている。 M72ワクチンは非ヒト霊長類では効果が期待できないものの、ケニア、南アフリカ、ザンビアの3,000人以上の成人を対象に行われた最近の試験では、3年間で結核の発症率が54%減少した。

BCG は、結核菌による自然感染の「進行が遅いバージョン」に似た、複製能力のある生きたベクターです。 BCG の予防効果は思春期には弱まりますが、小児期を通じて結核に対しては依然として有効です。 M72ワクチンは主にタンパク質で構成されているため、初期の頃は一部の学者から疑問視されていました。彼らは、最も適切な結核ワクチンは、自然感染を防ぐのに十分な免疫を提供するBCGのようなワクチンであると考えています。しかし、M72ワクチンは3年間持続する予防効果をもたらし、この考え方の限界を実証しました。

M72ワクチンの開発には関わっていないワシントン大学の感染症科学者トーマス・ホーン氏は、その有効性はワクチンのアジュバントによるものだと考えている。 AS01 アジュバントは、Toll 様受容体 4 (TLR4) と呼ばれる自然免疫受容体を刺激し、抗体産生 B 細胞に加えて T 細胞を召喚する強力な免疫反応を引き起こします。 「以前は、これほど強力なアジュバントはありませんでした。今では、新しいアジュバントによって、より微妙な方法でさまざまな免疫反応を引き起こす能力が大幅に向上しました。」

M72タンパク質サブユニットワクチン

BCG を構成する 2 つの結核菌の組み換えタンパク質は、注射用に融合されます。融合タンパク質は免疫細胞によって認識され、その表面に表示され、抗原に対する免疫反応を引き起こします。一方、グラクソ・スミスクライン社の特許取得済みアジュバント（AS01）が免疫反応を強化します。

しかし、M72の現在の試験規模は、プラセボ群の結核患者が26人、ワクチン群の結核患者が13人のみと非常に小さいことは無視できない。規制当局から緊急使用許可を得るには、まず1万人を対象とした試験を実施する必要があることは間違いない。

一方、デンマーク国立血清研究所は2つのサブユニットワクチンを開発しており、その主力候補であるH56（3つの抗原と新しいアジュバントで構成）はタンザニアと南アフリカで第2B相臨床試験を受けている。 H107 と呼ばれる別のサブユニットワクチンには、結核菌の特定の抗原が 8 つ含まれています。これらの抗原は BCG と共有されていないため、H107 ワクチンは BCG と交差反応せず、この 2 つを組み合わせて使用​​できます。

しかし、アジュバントを含むタンパク質サブユニットワクチンの多くは途中で失敗に終わっています。初期段階および中期段階の試験では有望性を示したが、最終的には失敗した。そのため、一部の科学者はサブユニットワクチンへの関心を失っています。そのうちの一人は、オーストラリアのクイーンズランド州にあるジェームズ・クック大学のワクチン学者、アンドレアス・クップス氏で、彼は、本来のBCG法で作られた生ワクチンの方が可能性が大きいと考えるようになった。例えば、ビル＆メリンダ・ゲイツ医学研究所は、南アフリカの10～18歳の人々にBCGの追加接種を行う試験を実施している。当初、誰もがこの方法は絶対に効果がないと考えていましたが、テストの結果、南アフリカの10代の若者のうち45％が二次結核に感染するのを防ぐことができ、感染した場合でも6か月以内に回復できることが示されました。この方法は結核菌の感染（血液検査で陽性）を防ぐものではありませんが、最終的には結核が陰性になる人が増え、感染が治まることは注目に値します。

開発中の新しい生ワクチンもいくつかあり、その中で最も進んでいるのは VPM1002 ワクチンです。これは遺伝子組み換えBCGワクチンであり、現在ベルリンのマックス・プランク感染生物学研究所のシュテファン・カウフマン氏が主導して第3相臨床試験が行われている。カウフマン氏は、BCGが悪いとは思っていないが、新生児用のBCGワクチンを改良して、成人や青少年にも使えるようにしたいと考えていると述べた。彼らは、リステリア菌が産生する孔形成タンパク質（リステリオリシンO）の遺伝子をワクチンに加えた。結核菌はマクロファージなどの「最前線」の免疫細胞に取り込まれると、ファゴソーム内に隔離され、そこでリステリオリシン O がファゴソーム膜を貫通して VPM1002 由来の分子を漏出させます。これらの分子は細胞表面に現れ、CD8+ T細胞が感染細胞を攻撃するように誘導し、DNAが逃げ出すことで炎症誘発経路が誘発されます。

VPM1002全細胞ワクチン

BCGとは異なり、これは遺伝子組み換えBCGです。注射後、マクロファージは抗原をファゴソームに運び、そこでファゴソーム膜に孔を作る酵素を生成し、抗原が細胞質に漏れ出し、結核菌の場合と同様の方法でインフラマソームを活性化できるようにします。

もう一つの生ワクチン候補は、結核菌そのものを使用する点で BCG とは大きく異なります。自然感染をより直接的に模倣することがワクチンの成功への道となる可能性があるという見方もある。スペインのサラゴサ大学の研究者らは、結核菌の病原性遺伝子2つを削除して安全性を高め、MTBVACワクチンの改良版を開発し、現在第2a相試験中である。 MTBVAC によってシミュレートされるプロセスは、BCG よりも実際の結核感染に近い可能性があり、より類似した記憶免疫反応を誘発して、より優れた保護を提供できます。

この記事の冒頭で述べた、BCGの予防効果は地域によって異なるという現象を覚えていますか?前述のように、現時点で最も有利な証拠は、赤道近くの結核菌の数が多いほど、成人に対する BCG の有効性が低下する可能性が高くなるということです。これは、これらの新しい生結酸菌ワクチンでも同じ現象が繰り返される可能性が高いことを意味します。実際、環境中の結核菌に対する免疫反応が BCG の有効性を妨げる可能性があるという証拠があるため、ここでの疑問は、これが MTBVAC と VPM1002 にとってどの程度問題になるかということです。生涯にわたって結核菌にさらされてきた高齢者にこれらのワクチンを接種すると、何か違いが生じるでしょうか?結核菌間の交差反応がワクチンの有効性に影響を与えるのであれば、タンパク質サブユニットワクチンやベクターベースのワクチン（マクシェーン氏のチームが現在研究しているものなど）の方が良い選択肢となるかもしれない。結局のところ、「すべての卵を一つのカゴに入れてはいけない」ということだ。

結核の撲滅

結核ワクチンを復活させるには、研究者は、BCG が結核自体を予防するだけでなく、免疫系を刺激して、より広範囲の呼吸器疾患や敗血症と闘うこともできるということを考慮する必要があります。もちろん、研究者たちは、BCGが広く利用可能になった直後にこの非特異的な保護効果を観察しました。当時、BCGワクチン接種により、子供の結核による死亡だけでなく、他の原因による死亡も減少しました。現在、BCGは膀胱がんの初期段階の免疫療法にも使用されており、膀胱に直接注入することで、患者の免疫系が腫瘍を攻撃するように誘導することができます。同様に、VPM1002 ワクチンも臨床試験で膀胱がんの治療に効果があることが示されています。

過去 10 年間で、研究者たちはこれらの非特異的効果のメカニズムを徐々に解明し、それが自然免疫細胞の遺伝子再プログラム化、つまり訓練免疫と呼ばれる現象に関係していることを発見しました。本質的に、BCG は細胞にエピジェネティックな痕跡を残し、細胞がその後の他の感染に反応できるようにします。科学者の中には、この普遍的な免疫防御メカニズムが、BCG が結核に効く理由を (基本的に) 説明するのに十分であると推測する者もいます。現在開発中の結核ワクチンのほとんどは肺結核に特化して試験されているが、マードック小児研究所とメルボルン大学の結核ワクチン研究者であるナイジェル・カーティス氏は、BCGワクチン接種を受けた医療従事者がCOVID-19感染にも影響を与えるかどうかを調査する多国籍試験を主導している。

予防接種

1920 年代には、BCG は経口摂取されていました。すぐに医師たちは皮下注射でそれを投与し始めました（これはほぼ1世紀にわたって標準的な治療法でした）。しかし現在、研究者らは肺に直接、あるいは静脈内にワクチンを投与する新たな方法を検討している。

オックスフォード大学のワクチン開発者ヘレン・マクシェーン氏は、結核が体内に入るのは肺からなので、ワクチンを肺に送り込むよう懸命に取り組んでいると語った。いくつかの動物実験データによれば、肺に入るのが最善の防御方法であり、結核ワクチンをエアロゾルで投与すると、肺と血液の免疫反応がより強くなるという。

オーストラリアのクイーンズランド州にあるジェームズ・クック大学のワクチン科学者、アンドレアス・クップス氏も、BCGが鼻やスプレーを通して直接肺に入ると、常在記憶細胞、つまり特定の病原体の再出現にいつでも対応できる準備ができている局所記憶T細胞とおそらく記憶B細胞が活性化されると述べた。

これらの細胞は静脈内BCG投与によっても刺激されるようで、ネイチャー誌の最近の研究では、静脈内BCGを投与されたアカゲザルは、鼻腔および皮内投与を受けたサルと比較して、CD4+およびCD8+ T細胞からの反応が良好であったことが報告されています。マクシェーン氏は、静脈内BCG接種によって、どのような免疫反応が必要かをより深く理解し、それらの反応を誘発するためのワクチンを特別に設計できるようになると考えている。

現在、結核ワクチンの開発はCOVID-19パンデミックによって複雑化している。サイエンス誌のインタビューを受けた専門家らは、結核ワクチンの治験の一部が遅れたり、遅延したりしていると指摘した。新型コロナウイルスの流行がなかったら、M72ワクチンの治験は完了していただろう。さらに、パンデミックの際には、結核の症例が報告されなかったり、治療が遅れたりすることも考えられます。コロナウイルス対策としての世界規模のロックダウンにより、「結核を根絶する」計画が損なわれている。

実際、非政府組織「ストップ結核パートナーシップ」によれば、結核症例が最も多い9か国では、2020年に結核感染症の診断と治療が16%から41%と大幅に減少した。同団体は、COVID-19の流行が続いた12か月で、結核に対する世界的な戦いで達成された12年間の進歩が帳消しになったと推定している。 2020年の公式の結核症例数と死亡者数は、COVID-19パンデミックによる混乱により減少する可能性がありますが、結核と診断されていない人々が適切な治療を受けられないため、2020年の結核による死亡者数はCOVID-19による死亡者数を上回る可能性があります。

世界中で結核による死亡者の95%以上が低所得国から中所得国で発生しており、ロンドン大学衛生熱帯医学大学院の研究では、基本的な社会的支援によって結核による負担を85%軽減できると推定されています。人類は結核の存在に適応してきましたが、劣悪な生活環境、貧困、過密、HIVによる免疫機能の低下などにより、病気がさらに増加し​​ています。世界保健機関は、既存の結核対策を実施するには33億ドルの資金不足があると述べている。

ワクチンが結核と闘う世界戦略の重要な部分となり得ることは疑いの余地がありません。結核菌に感染した後に結核を発症するのを予防したり、感染自体を予防したりできるワクチンがあれば、それは驚くべき成果となるでしょう。

COVID-19パンデミックにより結核ワクチンの開発は一時的に妨げられているものの、COVID-19ワクチンの開発において何らかの「化学反応」が起こると予想されている。例えば、免疫系を強力に刺激する mRNA ワクチンは柔軟性が高いだけでなく、免疫原性も高いため、結核を標的とするのに適していると考える研究者もいます。

感染症の中で「最大の死因」である結核に直面して、私たちはより優れた結核ワクチンを必要としている。しかし、答えがどこにあるのかにかかわらず、研究者たちはそれを見つけ出し、臨床プログラムを進めようと決意しています。

この記事は、TheScientistオンラインマガジンから翻訳することを許可されています。リンクアドレス:

https://www.the-scientist.com/features/tuberculosis-the-forgotten-pandemic-68894

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