回腸内細菌叢のリズムを調整する、科学的根拠のある8時間ダイエット減量法

近年、科学者は腸内細菌叢にますます注目しており、多くの病気は腸内細菌叢の不均衡と密接に関係しています。腸内細菌叢とは、人間の腸内に生息する微生物を指します。細菌の種によって、人間の成長と発達に必要なさまざまなビタミンを合成できます。また、タンパク質残基からアミノ酸を合成し、炭水化物やタンパク質の代謝に関与し、ミネラル元素の吸収を促進します。それらは多くの生理学的プロセスにおいて重要な役割を果たします。

最近の研究では、腸内微生物叢のもうひとつの役割は、腸と肝臓の概日リズムを調整することであると示唆されています。

食事や摂食/絶食のサイクルは、腸内微生物群集や腸腔内の二次代謝産物の日内変動を引き起こす可能性があります。これらの振動変化は、末梢概日時計と、グルコース、コレステロール、脂肪酸の恒常性と宿主の代謝の健康を制御する関連する肝臓および腸の代謝調節因子の発現に必要です。しかし、腸内細菌叢と末梢概日時計の関係を研究するために腸内細菌叢枯渇モデルを使用することには欠点があります。このモデルアプローチでは、食事によって引き起こされる微生物群集の動態の乱れが概日リズムの非同期化を通じて宿主の代謝に影響を及ぼすかどうかを説明できません。

時間制限給餌（TRF）は宿主の代謝の健康に多くの利点をもたらします。マウスの高脂肪食モデル（肥満誘発食に関係なく）では、TRF により肥満と炎症が軽減され、耐糖能とコレステロール恒常性が改善され、既存のメタボリックシンドロームが改善されました。腸内微生物叢に関する研究のほとんどは、大腸、あるいはよりアクセスしやすい代替物である糞便に焦点を当ててきました。しかし、腸の他の領域、特に独特の消化・吸収機能と微生物組成を持つ回腸は、宿主の代謝バランスにおいてより重要な役割を果たします。それにもかかわらず、回腸微生物叢の重要性とそれが宿主の代謝の健康に与える影響を強調した研究はほとんどありません。

2022年7月5日、カリフォルニア大学などの科学者らが「食事と摂食パターンが回腸の微生物叢とトランスクリプトームの日周動態を調節する」と題する長い研究論文をCell Reports誌に発表した。研究チームは、通常食、高脂肪食、時間制限付き高脂肪食の条件下での回腸微生物叢の構成とトランスクリプトームの動的変化を体系的に分析し、高脂肪食と食事時間が回腸微生物叢の種類と概日リズムに及ぼす影響を明らかにした。

研究者らはまず、HFDとTRFが回腸の微生物組成と概日リズムに及ぼす影響を分析した。腸管腔と付着細菌の日内変動を調べるために、時間制限付き高脂肪食（FT）、自由高脂肪食（FA）、通常食（NA）を毎日異なる時点で与えた3群のマウスから回腸サンプルを採取した。

結果は、食物カロリーが同じ場合、TRF は高脂肪食によって引き起こされる体重と血糖値を改善できることを示しました。高脂肪食は回腸微生物叢のアルファ多様性とベータ多様性を著しく減少させました。制限された高脂肪食群と自由高脂肪食群のマウスのマイクロバイオームの構成はわずかに異なり、給餌方法よりも食事の種類が回腸マイクロバイオームの構成に大きな影響を与えることを示しています。制限された高脂肪食群と比較して、自由高脂肪食群ではラクトコッカス属とエリシペロトリックス属が増加しました。さらに、高脂肪食を自由に摂取したマウスでは、周期的な振動を維持する微生物の豊富さは通常食群のマウスの半分以下でしたが、高脂肪食を制限したマウスでは対照群のマウスと同程度の周期的変動が見られ、微生物の概日リズムがTRFの代謝機能に対する利点に関連していることが示されました。

研究チームは、回腸微生物群集の周期的変動を明らかにし、宿主代謝におけるその重要性を判断するために、異なる摂食・食事条件下での回腸微生物叢の相対的豊富さを経時的に研究した。結果は、すべての実験条件で優勢な細菌属はフィルミクテス属であり、乳酸菌はすべての実験グループで発見され、高脂肪食条件下ではマウスの活動期（暗期）中にその存在量が大幅に減少したことを示しました。さらに、通常食群と時間制限付き高脂肪食群の両方において、黄色ブドウ球菌は暗期の開始時に急激な増加を示しました。

次に研究者らは、宿主のリズム遺伝子が回腸微生物叢の構成と概日リズムに影響を与えるかどうかを調査した。研究者らは、Cry1;Cry2ダブルノックアウト（CDKO）マウスを使用して、時計遺伝子がマイクロバイオームのダイナミクスに重要であるかどうかをテストしました。 CDKO-NA マウスの回腸内の微生物リズムは完全に破壊され、PCoA 分析はこれらのマウスの摂食と睡眠のリズムの乱れを反映していました。マウスの回腸で最も多く見つかった細菌は、エリシペロトリックス科とラクトバチルス科に属していました。これらの結果は、宿主の分子概日時計が回腸微生物叢の動態と関連しており、宿主の概日時計への干渉は摂食パターンに干渉して回腸微生物叢の概日リズムを乱す可能性があることを示唆しています。

マイクロバイオームの日々のダイナミクスは肝臓のトランスクリプトームに影響を与えるため、回腸のトランスクリプトームも腔内振動の影響を受けると仮説を立てました。 NA と比較すると、高脂肪食では転写産物が著しく減少しましたが、FT では部分的に変化がありませんでした。 3 つの給餌グループ間で重複する日周周期を持つ 1,862 個のタンパク質コード遺伝子がありました。 HFD は光への位相シフトを誘導することで自由に流れる HFD マウスのリズムを乱しましたが、TRF は FT マウスでこれらの転写を維持しました。これは、リズミカルな管腔内動態が、TRF の概日リズムと宿主末梢生物時計に関連していることを示唆しています。通常食群と高脂肪食制限群間の共通周期遺伝子濃縮分析により、それらがリン脂質代謝、オートファジー、概日リズムに関連していることが示されました。 HFD は Rev-erb、Per3、Clock、Bmal1、Cry1 などの主要な概日リズム遺伝子を破壊しましたが、これらはすべて TRF では変化しませんでした。

マウスの回腸サンプルは、食事や飼育環境によって異なり、代謝表現型だけでは回腸の転写活性を決定できないことを示している可能性があります。 TRF は、NA および FA と比較して FT および FA における回腸 DE 遺伝子の数を増加させるなど、遺伝子発現に大きな影響を及ぼしました。 HFD は DE 遺伝子のトランスクリプトームにおける動的な日内変化を破壊します。

高脂肪食のFAでは、細菌に対する免疫応答に関与する遺伝子、特に⍺-ディフェンシンの発現レベルが低下しました。

TRF は HFD マウスのインスリン感受性と肥満を改善しました。では、腸内微生物叢と回腸時計の概日周期の変動という観点から、食事モードは腸の代謝シグナル伝達経路にどのような影響を与えるのでしょうか?研究者らは、高脂肪食はGLP-1（血糖値を調節する主要な回腸ホルモン）と胆汁酸のシグナル伝達経路を阻害するが、TRF食は障害されたシグナル伝達経路を回復させることを発見した。自由摂取の高脂肪食を与えると、Gcg および Dpp4 の発現レベルは低下し、概日リズムが失われました。しかし、TRF は両方の日内変動を維持し、GLP-1 シグナル伝達に関与する他のトランスポーターの遺伝子発現の変化をもたらします。さらに、自由高脂肪食群では胆汁酸プール、輸送、再吸収、シグナル伝達も損なわれていましたが、TRF によって回復することができました。

要約すると、腸内微生物叢の組成の変動は正常な末梢概日リズムにとって重要であり、食事誘発性肥満（DIO）ではその両方が乱れている。時間制限給餌（TRF）は概日リズムの同期を維持し、DIOの発生を防ぎますが、盲腸の腸内細菌叢の動態にはほとんど影響を及ぼしません。したがって、腸の他の領域、特にインクレチンと胆汁酸のシグナル伝達の中心である回腸は、末梢の概日リズムに影響を与える上で重要な役割を果たしている可能性があります。この研究は、食事と摂食リズムがマウス回腸微生物叢の構成とトランスクリプトームに与える影響を実証しています。 DIO は回腸の微生物叢の構成とトランスクリプトームの動的リズムを抑制しました。 TRF は回腸の微生物叢とトランスクリプトームの概日リズムを部分的に回復させ、GLP-1 の放出を増加させ、回腸の胆汁酸プールと FXR シグナル伝達を変化させました。これは、TRF が代謝上の利点を発揮する仕組みを説明できるかもしれません。

この研究は、回腸の微生物叢とトランスクリプトームの概日リズムを調査するのに十分なデータを提供し、腸内細菌叢と疾患発生の関係における回腸の重要な役割を完全に理解するための科学的根拠を提供し、腸内細菌叢の段階における回腸の旅を開きます。

参考文献:

食事と摂食パターンは回腸の微生物叢とトランスクリプトームの日周動態を調節します。セルレップ2022年7月5日;40(1):111008.土井：10.1016/j.cellrep.2022.111008。