大腸がんを悪化させる細菌は実は口から来る？

細菌やウイルスの感染に関連しているがんがますます増えていることが判明しています。 HPVウイルスは子宮頸がんを引き起こす可能性があり、B型肝炎ウイルスとC型肝炎ウイルスは肝臓がんに関連しており、ヘリコバクターピロリは胃炎やがんを悪化させる可能性があります。 HPVワクチン接種により、子宮頸がんの発症率は大幅に減少しており、ヘリコバクター・ピロリを殺す抗生物質の服用により、胃炎/胃潰瘍も効果的に治療できます。多くの科学者は、さらに多くの癌が病原体の感染によって引き起こされていると考えていますが、原因はまだ見つかっていません。

大腸がんにおける新たな役割

大腸がんは2番目に致死率の高いがんで、毎年世界中で推定190万人が大腸がんに罹患し、93万人が死亡しています[1]。科学者たちは、大腸がんの発生や悪化に関係する特定の細菌やウイルスが存在するかどうかを知ることにも非常に興味を持っています。

図1. 2020年の世界におけるがん罹患率（左）と死亡率（右）。赤い四角は大腸がんを表す（写真は著者提供）

大腸は腸の末端に位置しており、腸内細菌叢の濃度が最も高い場所です。腸内細菌叢には、バクテロイデス・フラジリスや病原性大腸菌など、発がん性微生物が存在します。分泌される毒素の中には細胞の DNA に損傷を与えるものもあります。腸の粘膜が損傷すると、これらの毒素が腸の上皮細胞と接触し、炎症や細胞がんを引き起こす可能性があります。さらに、特定の腸内細菌は癌治療薬の効果を弱める可能性があります。

図2. 腸管構造の模式図（イラストは著者提供）

腸内細菌のどれが腸細胞のがん化を引き起こしているのかを突き止め、それを排除する薬やワクチンを開発できれば、大腸がんの発生率を減らしたり、がんの進行を遅らせたりできるのでしょうか？

科学者たちは、多数の大腸がん患者と健康な人々の腸内細菌叢の違いを分析した。研究者らは、ヌクレオチドバチルスと呼ばれる口腔細菌の一種が、大腸がん患者の腸粘膜・腸上皮、さらにはがん病変内に高濃度で存在していることを発見した。ヌクレオチドバチルス値が高い患者は化学療法に対する反応が悪く、平均余命が短くなる[2]。

口腔細菌が腸内で生き残る仕組み

バチルス・ヌクレアタムは生後1か月で口の中に現れ、定着します。 1歳になるまでには、バチルス・ヌクレアタムが口内の優勢な菌株になります。口の中に最も多く存在する細菌であるため、通常は私たちと平和的に共存していますが、時には害を及ぼすこともあります。科学者たちは、これらが歯周炎を引き起こしたり悪化させたりすることは以前から知っていましたが[3]、大腸がんとの関連についてはこれまで一度も言及していませんでした。

主な理由の一つは、バチルス・ヌクレアタムを含む口腔内細菌叢が腸内の生息環境に適応していないことです。口腔内細菌叢は、中性 pH/高酸素濃度の環境での生活に慣れています。私たちが飲食する際、嚥下プロセス中に口腔内細菌叢は食物とともに消化管に入りますが、胃酸の低 pH 値、低酸素、腸内微生物との競争を経験した後、腸内で生き残ることができる細菌叢はごくわずかです。経口菌株のほとんどはすぐに排泄されるか死滅するため、糞便サンプルで Bacillus nucleatum が検出されることはほとんどありません。

驚くべきことに、バチルス・ヌクレアタムは大腸がん患者の腸内に定着する可能性があります。腫瘍細胞は複製と増殖の過程で腫瘍微小環境中の糖タンパク質の構造を変化させ、大量のアセチルガラクトサミンが蓄積します。これはヌクレアーゼを持つ細菌が付着するのに優れた糖タンパク質です。癌細胞はこの糖タンパク質をつかみ、それを使って自分自身にエネルギーを供給するので、腫瘍の中にうまく定着することができます。

がん細胞の共犯者：3つの毒の刃

ヌクレアーゼを持つ細菌は腫瘍内に生息するだけでなく、腫瘍と相互に有益な共生関係を形成し、以下のように腫瘍の進行を加速させます。

（１）ヌクレアーゼを有する細菌は、腫瘍細胞内のいくつかの重要なタンパク質とシグナル伝達経路の発現を変化させ、腫瘍細胞の複製を促進することができる。これは化学療法の治療効果に影響を与え、腫瘍が再発する可能性が高くなります。

（２）核酸細菌は腫瘍微小環境における免疫細胞の反応も変化させ、腫瘍を除去するT細胞を退縮させる一方で、癌細胞の増殖を促進する炎症細胞（好中球など）が優勢となり、癌細胞の増殖を助ける免疫環境を作り出します。

（３）さらに、ヌクレアーゼを持つ細菌は癌細胞の転移を助長し、大腸癌が肝臓やリンパ節に転移する可能性を高め、癌の除去を困難にする可能性がある。

上記の能力により、バチルスヌクレアーゼは血液循環を通じて乳がん/膵臓がん/食道がんの病変に定着し、これらのがんの悪化を悪化させる可能性もあります。この悪質なバチルスを阻止し、がんの治療に役立てるにはどうすればいいのでしょうか?

がん治療に新たな視点をもたらす

まず第一に、ヌクレアーゼを持つ細菌を早期に発見することです。例えば、便中のバチルス・ヌクレアタムの数、血液中のバチルス・ヌクレアタムに対する抗体の濃度などを検出します。多くの科学者が、大腸がんの判定の指標としてバチルス・ヌクレアタムを使用することを提案しています。患者の腸内細菌叢にバチルス・ヌクレアタムが多く見つかった場合、腸内でのバチルス・ヌクレアタムの増殖により上皮内癌が発生している可能性が非常に高くなります。これらの患者はできるだけ早く検査を受ける必要があり、早期発見と早期治療が癌を介入する最良の手段です。

大腸がんの模式図（Tuchong.com より引用）

2 つ目のアプローチは、抗生物質を使用するなどして、がん患者の体内のヌクレアーゼ保有細菌を特異的に排除することですが、この治療法は過激すぎて、多数の共生細菌を破壊してしまいます。科学者たちは現在、バチルス・ヌクレアタムまたはその表面タンパク質に対するワクチンの開発に注力しており[4]、私たち自身の抗体を刺激してバチルス・ヌクレアタムを中和し、腸の糖タンパク質に付​​着して腫瘍内で増殖するのを防ぐことを目指しています。大腸がん患者に対する化学療法と併用してバチルスヌクレアーゼ含有細菌に対するワクチンを使用すると、治療の効果が向上し、がんの再発の可能性が低減する可能性があります。

もちろん、このワクチンの開発は、その有効性と副作用を考慮すると困難を伴います。例えば、バチルスヌクレアーゼワクチンは口腔内細菌叢のバランスを破壊したり、他のプロバイオティクスとの交差反応を引き起こしたりするのでしょうか?しかし、がんの優先度と死亡率を考えると、私たちは努力をやめることはできません。これはまた、他の種類の癌の病変内の微生物をスクリーニングし、そこに共生する細菌や真菌を見つけることが、癌治療の有効性を向上させる上で画期的な役割を果たす可能性があることを私たちに思い出させます。

口腔の健康を決して過小評価しないでください。口腔内細菌叢は、がん以外にも代謝性疾患・消化器疾患・全身性疾患とも深く関係しています。口腔衛生を維持し、口腔疾患を早期に治療することは、低コストで大きな利益をもたらす、実に良いライフスタイルの習慣です。

参考文献

1. Bray F、Ferlay J、Soerjomataram I、Siegel RL、Torre LA、Jemal A。2018 年の世界がん統計: 185 か国における 36 種類のがんの罹患率と死亡率の GLOBOCAN 推定値 [CA Cancer J Clin に訂正掲載] 2020年7月;70(4):313]。

2. Castellarin M、Warren RL、Freeman JD、他Fusobacterium nucleatum 感染はヒトの大腸癌によく見られます。ゲノム解析2012;22(2):299-306.

3. Socransky SS、Haffajee AD、Cugini MA、Smith C、Kent RL Jr. 歯肉縁下プラーク中の微生物複合体。 Jクリニカルペリオドントロジー。 1998;25(2):134-144.

4. ホルト RA。腫瘍微生物ワクチン：Fusobacterium nucleatum ワクチンが大腸癌の転帰を改善する可能性。細胞宿主微生物。 2023;31(1):141-145.

この記事は、科学普及中国星空プロジェクトの支援を受けた作品です。

著者: 趙北

査読者: 王強 (北京協和医学院病院 消化器科 副主任医師)

制作：中国科学技術協会科学普及部

制作：中国科学技術出版有限公司、北京中科星河文化メディア有限公司