それは単なるお金の無駄でしょうか、それとも本当に効果があるのでしょうか?マスク氏はこの人気の薬を自ら試した

減量注射はしばらく前から人気があります。マスク氏のような有名人の宣伝により、注射を受けることさえ難しくなり、インターネットには注射一回で10ポンド痩せられるという主張が溢れている。これらの減量注射はすべて GLP-1 類似体 (GLP-1 受容体活性化剤とも呼ばれます) を指しますが、このような薬剤には多くの種類があります。同じ薬でも糖尿病用と減量用で名前が異なり、具体的な減量効果については誤解が多くあります。今日の記事では、マスク氏が支持する減量注射の科学的原理について詳しく説明します。

2022年10月、イーロン・マスクはツイッターで減量薬のウェゴビーを使用したことを公表した。

著者：周 イェビン（アラバマ大学バーミンガム校博士）

01 減量注射による血糖値低下の起源

市販されている減量注射は、人体から分泌される天然ホルモンであるグルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）の類似体です。 GLP-1は腸の細胞から分泌されます。これは30個または31個のアミノ酸から構成される短いペプチドであり、その受容体は人体に広く存在します。 GLP-1 はさまざまな組織や臓器の GLP-1 受容体に結合し、さまざまな代謝調節効果を生み出します。

医薬品開発において、GLP-1 の最も初期に注目された効果は、インスリンの反対であるグルカゴンの生成を抑制しながら、膵臓を刺激してインスリンを分泌させる能力です。この効果は、2 型糖尿病にとって「神から与えられた」効果です。体内の血糖値が上昇すると、インスリンが分泌されて血糖値を下げ、最終的に血糖値を安定したレベルに保ちます。しかし、長期にわたる高血糖の圧力に直面すると、体はそれに追いつくことができず、分泌されるインスリンが十分ではありません。あるいは、体がインスリンに「疲れている」 - インスリンを摂取した後の血糖値を下げる反応がもはや鋭敏ではない。これにより、体は正常な血糖値を維持できなくなり、これが 2 型糖尿病の根本的な原因となります。

GLP-1 のインスリンおよびグルカゴンに対する引力と圧力は、2 型糖尿病患者にとってまさに恵みであり、糖尿病治療の有力候補です。しかし、天然のGLP-1は人体の中で非常に不安定で半減期も非常に短いため、そのまま薬にすることはできず、注射で摂取しても錠剤で摂取しても、血糖値を長期間安定させることはできません。

これにより、現代の医学の研究開発がその能力を発揮する機会が生まれます。多くの製薬会社は、GLP-1 に類似した構造でありながら安定性などの特性を改善した、GLP-1 として機能する複数の薬剤、すなわち GLP-1 類似体または GLP-1 受容体作動薬 (GLP-1RA) を開発してきました。これらの薬剤は2型糖尿病に対して優れた治療効果を発揮します。さらに、GLP-1RA 薬は比較的新しいため、特許が切れて久しいメトホルミンなどの古い薬よりもはるかに高価です。近年、同社は糖尿病薬市場で最も利益率の高い企業となり、同社の製品の多くは「シュガーキング」というニックネームで呼ばれている。

02 GLP-1RAは体重を減らすこともできる

GLP-1RA 薬が現在非常に人気がある理由は、2 型糖尿病の分野における同社の誠実で良心的な取り組みの結果ではないことは確かです。現在、誰もが話題にしているのは、血糖値を下げる注射ではなく、減量注射なのです。

では、GLP-1RA はどのようにして減量のための強力なツールになったのでしょうか? 2 型糖尿病は代謝性疾患（1 型糖尿病は自己免疫疾患）であり、肥満や運動不足などの要因に関連することがよくあります。そのため、2 型糖尿病治療薬の臨床試験に採用される被験者は肥満患者であることが多く、低血糖薬の使用は「体重減少」を観察することの「副産物」となります。

しかし、これは低血糖薬が必ずしも体重減少に役立つということを意味するものではありません。実際、糖尿病の薬の多くは体重増加を引き起こします。たとえば、インスリンの使用は体重増加につながる可能性があります。その理由はインスリンが血糖値を下げるからです。血液から排出された糖分は行き場を見つけなければなりません。 1 つの方法は脂肪として蓄積されることです (インスリン自体は代謝において糖から脂肪への変換を促進することができます)。体重が増えないと不公平だよ。かつて広く使用されていた2型糖尿病治療薬の一種であるスルホニル尿素薬にも体重増加作用があり、患者1人当たり平均4～5キロの体重増加がみられる。 2 型糖尿病の第一選択薬であるメトホルミンについては、体重に対する効果は平均的です。体重増加は引き起こしませんが、体重減少効果はさまざまな研究で一貫していません。全く効果がないとする研究もあれば、軽度の効果があるとする研究もあります。

しかし、GLP-1RA 薬はこれまでの血糖降下薬とは大きく異なります。 GLP-1 受容体は体中に分布しており、GLP-1 はさまざまな組織の受容体に結合してさまざまな効果を生み出すと述べました。膵臓ではインスリン分泌を促進します。脳内では食欲を抑制することができます。胃の中では、胃内容排出を阻害する可能性があります。後者の 2 つのメカニズムにより、カロリー摂取量を減らすことができます。足を動かすのを助けることはできませんが、少なくとも口を開けたくないようにすることはできます。これにより、GLP-1RA 薬が体重を減らすためのメカニズムの基礎が築かれます。

2 型糖尿病の臨床試験では、複数の GLP-1RA 薬が期待どおりの効果を示し、投薬群では対照群と比較してさまざまな程度の体重減少が見られました。たとえば、現在人気の減量注射剤セマグルチドは、被験者の平均ベースライン体重が約 99.3 kg の 2 型糖尿病の臨床試験で、1 週間に 1 mg の投与で 40 週間後に平均 5.7 kg の体重減少が見られました。

03 GLP-1RAが減量のスターになったのはなぜですか?

複数の GLP-1RA 薬は、2 型糖尿病の臨床試験で減量効果が示されています。セマグルチドのような薬の中には、一度に10ポンド以上減量できるものもあります。このため、一部の医師は、患者の減量や体重管理を支援するために、一部の GLP-1RA を適応外（つまり、承認された薬の適応症以外）で使用するようになりました。しかし、GLP-1RA の中には、血糖値を下げるだけでなく、減量注射にも使えるものもあります。

例えば、減量に役立つと主張する健康製品や栄養補助食品は無数にありますが、プーアル茶は脂肪除去茶として販売されていたため最も人気がありました。しかし、効果的に体重を減らすことができる本格的な薬を作るのは非常に難しく、基本的に新薬の研究開発の墓場となっています。その理由は、有効性を証明するのが容易ではないことと、減量薬の安全基準が非常に高いことにあります。

肥満は、心臓血管疾患や糖尿病など、多くの病気の高リスク要因です。肥満の人では、一部の癌の発生率も高くなります。しかし問題は、複数の病気のリスクに直面しているからといって、肥満者の「太っていること」が病気であるわけではないということだ。肥満の人は健康であり、治療を必要とする特に緊急または危険な病気にかかっていない場合があります。したがって、本格的な減量薬、つまり肥満のみを治療する薬は、健康な人に使用される薬に近いものでなければならず、非常に高い安全係数を持たなければなりません。減量薬の歴史においては、フェンフェン（フェンフルラミン/フェンテルミン）が市場に投入された後に毒性の問題で棚から撤去されるなど、深刻な事件が起きています。製薬会社や規制当局は非常に慎重だ。

現在、GLP-1RA 薬を検討する際、人々の注目は、これらの薬が体重減少にどれほど効果的であるかにあります。実際、製薬会社はこれらの薬を減量薬としてあえて開発し、FDAなどの規制当局もあえて承認しています。無視できないことの一つは、これらの薬剤の安全性が信じられないほど優れているということです。

糖尿病治療薬では、一般的に、低血糖という副作用が懸念されます。糖尿病の治療にインスリンを使用する人は、低血糖が発生した場合に備えて、キャンディーやチョコレートを手元に置いていることがよくあります。 GLP-1RA 薬の優れた点は、単独で使用した場合に低血糖のリスクがないことです。 GLP-1 はインスリン分泌を促進しますが、これは体内の血糖値が高すぎる場合にのみ起こります。つまり、GLP-1RAの血糖値を下げる効果は血糖濃度に依存します。濃度が高くなければ血糖値は下がらず、低血糖を引き起こす可能性を回避できます。

前述の減量薬フェンフェンは心血管毒性があるため棚から撤去されました。糖尿病薬開発の歴史において、一部のチアゾリジンジオンが市販後に心血管疾患のリスクを高めることが判明した前例があります。また、チアゾリジンジオンの問題を考慮し、FDA は 2008 年に抗糖尿病薬に対する制限命令を直接発行しました。新しい糖尿病薬は、血糖値を下げる能力を示すだけでなく、心血管疾患のリスクを高めないことを証明する臨床試験も実施する必要があります。なぜFDAは糖尿病治療薬に対してこのような厳しい措置を取ったのでしょうか?高血糖の最大の危険の 1 つは心血管疾患のリスクを高めることなので、血糖値を下げる主な目的は心血管疾患の脅威を減らすことです。血糖降下薬が心血管疾患のリスクを高めるのであれば、それを服用する意味は何でしょうか?このため、FDA は低血糖薬による心血管リスクの増大を非常に重視しています。

つまり、2008 年以降、糖尿病治療薬は米国で販売される前に心血管疾患の臨床試験を完了する必要があったということです。この試験では、低血糖効果を確認するために臨床試験よりもはるかに多くの被験者が必要となり、より長い時間がかかりました。多くの製薬会社は、糖尿病治療薬の開発が困難になったため、糖尿病治療薬への投資を削減しています（FDAは2020年に関連する規制を更新し、もはや心血管リスクの検証のみを要求していません）。一方、こうした細かい点にこだわったことで、後に市場に投入された糖尿病治療薬は極めて優れたもの（そして安全なもの）となった。例えば、GLP-1RA 薬は、FDA 規制により心血管毒性を排除するだけでなく、実際に糖尿病患者の心血管疾患のリスクを軽減する保護効果も示しています。

要約すると、GLP-1RA は糖尿病患者に心血管保護効果があることが示されており、単独で使用しても低血糖のリスクがない血糖降下薬です。このような優れた安全性の基盤があるため、このタイプの薬剤の減量効果は、減量の方向への研究開発に特化して利用することができます。

04 減量に切り替えて大成功を収める

減量が難しいということに異論を唱える人はほとんどいませんが、効果的な減量薬を作ることの難しさは、減量することと同じくらい難しいのです。一般的に使用されている減量薬であるオルリスタットは、脂肪の吸収を阻害するリパーゼ阻害剤です。複数の臨床試験で、1年間の使用後、被験者は対照群よりも2〜3kg多く体重が減ったことが確認されています。減量薬を服用している人は BMI が 30 を超えていることが多く、体重 100 kg が平均的であると考えられていることを知っておく必要があります。正直に言うと、2〜3kgの違いは虫眼鏡でしか確認できません。

医学では、「臨床的に有意な体重減少」の基準として、5% の体重減少が定められています。 5% は多くないように思えるかもしれませんが、運動や食事制限を行ったとしても、ほとんどの肥満患者にとって、多くの減量薬では克服できない山です。

GLP-1RA自体は非常に安全であり、2型糖尿病の臨床試験では多くの被験者で顕著な減量効果も得られました。そのため、より優れた減量効果を持つGLP-1RA薬の一部が減量戦場に送り込まれ始めており、2型糖尿病ではない肥満患者を直接募集して臨床試験を行い、糖尿病の有無にかかわらず減量薬として使用できるかどうかを調べています。

減量効果がテストされた最初の薬はリラグルチドであり、その結果は驚くべきものでした。 2009年にランセット誌に掲載された臨床試験では、運動と食事制限を背景に、リラグルチド1.2/1.8/2.4/3.0 mg（異なるグループ）を毎日注射されたBMI30～40の被験者は、20週間で平均4.8/5.5/6.3/7.2 kgの体重減少を示したことが示されました。対照的に、プラセボでは体重はわずか2.8kg減少したが、前述のオルリスタットでは4.1kg減少した。

さらに、臨床的に有意な体重減少、つまり 5% の体重減少を達成した被験者の割合は、プラセボ群では 30%、オルリスタット群では 44% でした。リラグルチド3mgの割合はどれくらいでしたか? 76%!

これらのデータは 20 週間の使用から得られたもので、その後の研究では、より長期間にわたるリラグルチドの減量能力が示されています。 3,000 人以上 (平均ベースライン体重約 106 kg) を対象とした臨床試験が 56 週間 (1 年以上) にわたって実施され、リラグルチド 3 mg を服用した人の 62.3% が体重の 5% 以上減少し、33.9% が 10% 以上減少し、平均体重減少率は 9.2% であることが示されました。

驚くべき減量効果と優れた安全性により、2014 年に FDA は肥満患者の減量または体重管理を支援するリラグルチドを承認しました。これは市場初の減量注射でもあります。 （注：オリジナルのリラグルチドは、FDAよりわずか1年遅れて2011年に中国で糖尿病治療薬として承認されましたが、これまで中国では肥満治療薬として承認されていません。オリジナルの薬は2017年に医療保険に加入し始め、特許は失効しています。今年3月30日、リラグルチドのバイオシミラーが中国で初めて承認されました。興味深いのは、最近、オリジナルの薬には減量の適応症がなかったのに、このバイオシミラーが減量の適応症として承認されたことです）

リラグルチドはオルリスタットなどの減量薬の先駆者を圧倒しましたが、その後に登場した新世代のGLP-1RA薬と比べるとその効果は比べものになりません。人気の減量注射剤セマグルチドの第3相臨床試験では、68週間で平均14.9%の体重減少が見られました。被験者の80%以上が5%以上を失い、30.9%が20%以上を失いました。

まだ終わりではありません。リラグルチドとセマグルチドはどちらもノボ ノルディスク社によって開発されました。 GLP-1RA分野で重要な地位を占める別の製薬会社がイーライリリーです。イーライリリーは2022年7月、肥満治療のための新世代GLP-1RA薬チルゼパチドの第III相臨床試験の結果を発表しました。投与量は5mg、10mg、15mgの3種類で、追跡期間は72週間でした。ベースラインの体重は約 105 kg で、平均体重減少はそれぞれ 15%、19.5%、20.9% でした。これは平均 20% に向かっています。胃バイパス手術などの肥満治療手術による減量効果は、1～2年で平均25～30%の減量に過ぎません。テシパラチドの高用量投与群の被験者の3分の1以上が体重の25％以上減少し、これは肥満治療手術に匹敵する数値である。

テシパラチドやセマグルチドなどの先行薬とは異なり、これらは GLP-1 の類似体であるだけでなく、別のホルモンである GIP にも類似したデュアルアゴニストです。この薬は現在、FDAにより糖尿病治療薬としてのみ承認されているが、今年中には肥満治療薬としても承認される予定だ。

これを読んで、自分も接種したいと思う人も多いかもしれません。 20%の値引きは求められなくても、5%の値引きでも良いです。このような考えを持つ友人は、インターネットで調べると唖然とするかもしれません。リラグルチドやセマグルチドなど、減量注射はたくさんあるようです。それらをどのように区別しますか?間違いを避けるために最も人気のあるセマグルチドを選択したとしても、いくつかの異なるブランドと投与量があることに気付くでしょう。原理的には単純なGLP-1RA薬が、現実世界ではなぜこれほど複雑になるのでしょうか?減量注射は誰ですか？次のエピソードをお楽しみに。

参考文献

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2.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6520185/

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4. https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/CIRCULATIONAHA.119.041022

5.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19853906/

6.https://www.novomedlink.com/obesity/products/treatments/wegovy/efficacy-safety/clinical-trial-1-results.html

7. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2206038

この記事は科学普及中国星空プロジェクトの支援を受けています

制作：中国科学技術協会科学普及部

制作：中国科学技術出版有限公司、北京中科星河文化メディア有限公司

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