採血で癌を発見できますか？健康診断でよく行われる腫瘍マーカー検査は本当に有用なのでしょうか？

がんの検査に「腫瘍マーカー」を使うことは、一部の裕福な人々や自分の健康に特別な注意を払っている人々にとっては標準的なものとなっている。しかし、「この検査は本当に効果があるのか​​？」という疑問を持つ人はほとんどいません。

著者 |王晨光

自分の健康を気にする人にとって、「腫瘍マーカー」は馴染みのある専門用語となっています。多くの人々ががんを恐れる環境の中で、多くの健康診断機関は、この機会を利用して健康な人々を対象にした「腫瘍検査パッケージ」を発売し、「がんの血液検査」は宣伝の目玉となっている。近年、遺伝子検査技術の進歩に伴い、いわゆるハイエンド健康診断の内容の一つとして、「精密医療」のスローガンのもと、遺伝子配列解析などの手法ががん検診に急速に応用されつつあります。

では、ほとんどの健康診断機関が提供する血液バイオマーカーに基づく、こうした一般的ながん早期検査は必要なのでしょうか?

答えは明らかです。必要ありません。それは不必要であるだけでなく、潜在的に有害でもあります。一般の人々の多くは、身体検査に含まれるこれらのバイオマーカーに基づく項目が不合理であり、受診者が検査の恩恵を受けられないことを認識していません。医療機関が規制の抜け穴を利用してこれらの検査項目を乱用することは、規制違反、さらには法律違反となります。

健康診断機関ががん検診に用いる検査には、大きく分けて2つの種類があります。 1つは、がんに関連していると考えられる血液中のタンパク質レベルの変化を検出することです。もう1つは、がん関連遺伝子の変化を検出するもので、近年、より高度な手段で登場しています。検出されたこれら2種類の物質は総称して腫瘍バイオマーカーと呼ばれます。

バイオマーカーは、その発生源に応じて、腫瘍組織、血液、またはその他の体液から得られます。この記事では、後者の、がんスクリーニングプログラムにおける血液サンプルに基づくバイオマーカー検査に焦点を当てます。以下で述べるバイオマーカーは、特に断りのない限り、現在がん検診で最も多く取り上げられているタンパク質や遺伝子の血液指標を指します。

腫瘍マーカー：感度と特異度の二重欠陥

臨床的には、腫瘍バイオマーカーの応用は、主に補助診断、癌の進行のモニタリング、治療法の有効性の判断、癌の再発のモニタリングなどの側面に反映されます。

ここでは、身体検査におけるがんスクリーニングとしてのバイオマーカーの応用が見逃されているのでしょうか?早期がんスクリーニング用のバイオマーカーが承認されていないため、漏れはありません。

腫瘍マーカーは治療に対する腫瘍の反応や予後を評価するために使用できるため、研究者は腫瘍マーカーが癌の初期段階（症状がない段階）のスクリーニングにも使用できることを期待しています。スクリーニング検査が有用であるためには、十分に高い感度（病気にかかっている人を正しく識別する）と特異度（病気にかかっていない人を正しく区別する）を備えている必要があります。検査の感度が高ければ、病気にかかっている患者のほとんどを特定できるでしょう。言い換えれば、検出できなかった患者はごくわずかでした（偽陰性が低い）。検査の特異度が高ければ、がんのない人のうち、陽性反応が出る人はごく少数になります（偽陽性率が低くなります）。

腫瘍マーカーは、がんが治療に反応したかどうかを判断したり、再発したかどうかを評価したりする上である程度価値がありますが、これまでのところ、がんのスクリーニングに単独で使用できるほど感度と特異性が高い腫瘍マーカーは見つかっていません。

たとえば、血液サンプルで測定される前立腺特異抗原（PSA）検査は、かつては男性の前立腺がんの検査に使用されていました。しかし、PSA 値の上昇は前立腺炎だけでなく良性前立腺疾患によっても引き起こされる可能性があり、PSA 値が上昇している男性のほとんどは前立腺がんではありません。さらに、PSA スクリーニングの利点は、一連の確認検査と治療による害を上回るものではありません。ほとんどの場合、これらのがんは患者の生活の質や生存に影響を与えないからです。

CA125 は、卵巣がんの女性の血液中で上昇することがあり、嚢胞などの良性疾患の女性でも上昇することがある、もう 1 つの一般的な腫瘍マーカーですが、女性の卵巣がんのスクリーニングに膣超音波検査と併用するには感度や特異性が十分ではありません。

CEA、AFP、CA153、CA724など、がんのスクリーニングに使用できる腫瘍マーカーも数多くあります。残念ながら、健康な人のがん検査に有効な方法は見つかっていない。

特定の集団（さまざまな年齢層、性別、民族、ライフスタイル、家族歴、その他のがんリスク）および特定の腫瘍タイプに対する複数のがんの早期スクリーニングの臨床的価値は明らかです。これは主流の医学界におけるコンセンサスであり、がん検診におけるエビデンスに基づく医療の具体的な現れです。しかし、これは、前述の身体検査中にバイオマーカーのレベルを検査して癌が存在するかどうかを判断することとはまったく異なります。

健康な人にとって、腫瘍マーカーを検査する「がん検診」を行う必要はありません。意図した目的を達成できないだけでなく、テスト結果の解釈は盲目的な悲観主義や盲目的な楽​​観主義につながるだけです。

なぜそんなことを言うのですか？なぜなら、1990年代の血液中のタンパク質を指標とした検査であれ、ここ10年間の遺伝子を中心とした検査であれ、がんのスクリーニングにおけるこれらの検出方法の臨床的価値が厳密な臨床試験によって確認されたことがないという問題は同じだからです。さらに、いくつかの研究では反対の結論、あるいは支持しない結論に達しています。

前立腺がんの PSA、肝臓がんの AFP、卵巣がんの CA125、膵臓がんの CA19-9 など、現在臨床で使用されているバイオマーカーの中には、使用に前提条件があるものがあります。これらは、治療反応を測定したり再発を監視したりするためのコンパニオン診断指標として使用できますが、健康な人のがんスクリーニングのための個別の指標としては臨床的意義がなく、宣伝されているような早期診断はおろか、早期治療も達成できません。

次に、膵臓がん患者の血液 CA19-9 検査を例に、このタイプのバイオマーカーの適用範囲と、無症状および未診断の膵臓がん患者のスクリーニングに使用できない理由をさらに説明します。以下は血液中の他の腫瘍マーカーにも当てはまります。

CA19-9（がん抗原19-9）は、膵臓がん細胞によって生成され、血液中に放出される腫瘍バイオマーカーです。血液中のCA19-9タンパク質含有量の変化を検出することで、患者の膵臓がんの発症を推測することができます。

健康な人の血液中には少量の CA19-9 が含まれていることがありますが、膵臓がん患者ではこの指標が大幅に上昇することがよくあります。血液中の CA19-9 含有量は患者によって大きく異なる場合がありますが、同じ患者の場合、血液中の CA19-9 含有量は患者の体内の腫瘍細胞の数 (腫瘍のサイズ) と正の相関関係にあります。

したがって、このマーカーのレベルを検出することで、がんが時間の経過とともにどのように変化するかを理解するのに役立ち、治療が有効かどうかを調べたり、がんが再発するかどうかを監視したりできます。がんと診断された後、治療前にレベルを決定するために、関連する腫瘍バイオマーカー検査が行われます。これらは必要なテストであり、将来のテストの「ベースライン」を設定することと同じです。治療中は、治療の効果を観察するために特定のマーカーを頻繁に検査することがあります。治療後も定期的に経過観察を行い、再発や転移の有無を調べます。

CA19-9 レベルは、手術が必要かどうかを判断するための補助指標としても使用できます。非常に高い CA19-9 レベルは、腫瘍の遠隔臓器転移と関連することが多く、手術の条件が満たされていないことを意味します。 CA19-9 レベル（変化）も患者の予後に大きな意味を持ちます。たとえば、手術後の CA19-9 レベルの低下または正常化は、生存期間の延長と関連しています。逆に、手術後もCA19-9値が高いままであれば、体内にがん細胞が残っている可能性が高いです。これらの患者は再発する可能性が高く、生存期間が比較的短くなります。

CA19-9 レベルは、化学療法、放射線療法、その他の標的療法や生物学的療法など、手術やその後の治療に対する腫瘍の反応を監視するためにも使用できます。 CA19-9 レベルの低下は治療計画の有効性と関係しています。治療が完了した後も CA19-9 レベルが大幅に低下しない、または上昇する場合は、治療計画が効果的でないことを示しており、適切なタイミングで調整する必要があります。

検出技術や方法自体の限界（偽陽性や偽陰性など）に加え、症状のある膵臓がん患者に対する CA19-9 レベルの診断感度と特異度はそれぞれ約 80% にすぎません。膵臓がんステージIと診断された患者でも、陽性率はわずか40％程度です。これは、一部の患者の癌細胞が CA19-9 を生成せず、その血清中の含有量が健康な人のものと変わらないため、CA19-9 の陰性結果は膵臓癌の可能性を排除する指標として使用できないことを意味します。これにより、健康な人にとってのスクリーニング価値が極めて低い（感度が低すぎる）ことが示されました。

一方、CA19-9検査で陽性反応を示した無症状の健康な人100人のうち、がんと診断された人は1人未満でした。この状況を学術的に表現すると、検出方法の陽性予測値（PPV）は 1% 未満となります。これは、CA19-9 値が高いことが膵臓がんの兆候である可能性があるだけでなく、他の種類のがんや特定の非がん性の疾患の兆候である可能性もあるためです。たとえば、膵炎、胆石、胆管疾患、肝疾患、嚢胞性線維症などでは、CA19-9 血清レベルの上昇がみられることがあります。

膵臓がん以外にも、胆管がん、大腸がん、胃がん、卵巣がん、膀胱がんの患者でも血中の CA19-9 レベルが上昇することがありますが、レベルが上昇する患者の割合は低くなります。したがって、この検査はこれらの癌の種類のスクリーニングにも使用できません。

それにもかかわらず、血液中のタンパク質バイオマーカーを検査する早期がんスクリーニングは、中国ではほぼ標準的な健康診断となっている。米国でも、かつて米国で非常に人気があったセラノス社など、同様のサービスを提供していた機関がありました。しかし、米国では、そのような企業は訴追される可能性が高い。エリザベス・ホームズ（セラノスの創設者）と、後に同社に入社し社長兼CEOとなった彼女の元恋人ラメシュ・バルワニは、今年、検査サービスにおける詐欺の罪で懲役刑を宣告された。

現在、米国では、上記のバイオマーカーを使用して健康な人に対するがん検査サービスを提供している医療機関はほとんどありません。一部の地域では、50 歳以上の男性に対して PSA 検査がまだ実施されていますが、かかりつけ医は通常、検査にはほとんど価値がないと言います。

核酸検査：もう一つの占い

過去20年間、遺伝子配列解析技術の発展とハイスループット解析法の確立により、血液中の腫瘍関連遺伝子断片の存在が新たな注目の話題となっている。 1990 年代には、がん特異的 DNA または RNA のバイオマーカーとしての地位が、特に早期がんスクリーニングの応用において、腫瘍マーカーとしてのタンパク質因子に取って代わる可能性が高いと考えられます。多くの企業や研究機関がこの分野で多くの研究を行い、臨床的価値が検証される前から市場に参入し、健康な人に対するがん検査サービスを開始した。 GRAIL は、2016 年にカリフォルニア州サンフランシスコで設立され、この分野のリーダーです。

また2016年には、米国カリフォルニア州の遺伝子シーケンサー製造業界のリーダーであるイルミナが、ビル・ゲイツ氏やアマゾンの創業者ジェフ・ベゾス氏と協力し、血液腫瘍検出の分野に1億ドルを投資しました。 2021年にはGRAIL社を買収し、健常者を対象としたがん検査に注力し、血液中の腫瘍特異的核酸物質に基づく検出技術の開発を進めている。

この時点で、血液中の核酸物質のこのような検出は、一般的な腫瘍バイオマーカーの概念から逸脱し、「液体生検」という別の専門用語の主力となっています。

「リキッドバイオプシー」は、がん患者の血液中の循環腫瘍細胞（CTC）を検出する新しい概念として、2010年にがん診断の分野に導入されました。この概念は現在、循環 DNA (ctDNA)、mRNA、循環マイクロ RNA (cfmiRNA)、長鎖非コード RNA、小分子 RNA、がん細胞から放出される小胞 (EV) など、循環腫瘍細胞由来因子にまで拡張されています。もちろん、広い意味では、前述のタンパク質バイオマーカーも含まれます。液体生検の主なサンプル源は血液ですが、脳脊髄液、尿、痰、腹水、理論的には採取可能なその他の体液も含まれます。

液体生検は理論的には可能です。 1940 年代には、DNA の構造が理解される前から、血液中に核酸が存在することが認識されていました。 1970 年代には、この理解がさらに深まり、腫瘍との関連が確立されました。 DNAに特定の変異があることが発見されるまでには、さらに約20年かかりました。これは、血液中の一部の核酸物質が癌組織に由来するという直接的な証拠を提供し、また、血液中の癌特異的核酸断片（変異）を検出するための理論的根拠を提供するため、非常に重要です。香港中文大学のデニス・ロー教授は、がん研究の進歩に刺激を受け、低侵襲出生前診断の分野で進歩を遂げた。近年、DNAシークエンシング技術の発展と組み合わせることで、低侵襲性の出生前診断を臨床現場に応用することに成功しました。

DNA 配列解析技術は過去 20 年間で飛躍的な発展を遂げており、技術的な実装の面ではもはや大きな問題ではありません。しかし、液体生検を癌のスクリーニングに使用する場合の問題は、タンパク質マーカーの場合の問題と同じであり、これはこれらのマーカーの発見プロセスからも明らかです。それは、がんと診断された患者の血液中に含まれる、健康な人の血液中に含まれる成分と異なる成分を見つけ出し、その成分を使って健康な人のがん検査を行うというものです。

この問題を理解するには、かつて人気があった「血液型と性格」から類推してみるとよいでしょう。

血液型の数は限られていますが、性格、好み、身体的特徴、興味や趣味、生まれた時間など、各人を説明するために使用できる特性はほぼ無限です。これらの特性の組み合わせは天文学的であり、この組み合わせによって人が他の人と異なることが決まります。しかし、これらの特性を分析すると、さまざまなグループの人々に必ず共通の特性が見つかります。限られた観察の結果、ある血液型の人にはその血液型の「共通の特徴」がいくつかあることに気付き、それを真実として広め、性格特性を推測する手段として使う人もいます。

もちろん、血液型と性格の関係にはまったく科学的根拠がなく、示された例はあまり適切ではないかもしれませんが、血液腫瘍の検出を実現するための操作プロセスと技術はある程度比較できます。こうした研究の多くは、がん患者と健康な人々の DNA の違いを比較することから始まります。複雑な統計計算を行った結果、がん患者に特有の遺伝子変異（共通の特徴）が見つかり、これらの変化を利用して健康な人に腫瘍ができるかどうかを推測します。

血液中のがんの特徴的な遺伝子断片に基づく検出技術が早期がんスクリーニングに使用できるかどうかをさらに理解するためには、まずこの分野でホットな話題である多発がん早期検出（MCED）を理解する必要があります。

MCED技術の開発者らは、この検査は単一の血液サンプルから複数のがんを検出できる可能性があると主張している。血液サンプル中の癌細胞の特徴である特定の物質（DNA またはタンパク質の断片）を検出する検査。これらの特徴が見つかった場合、その人は癌に罹患している可能性があることを意味します。注目を集めるにはこれだけでは不十分であるかのように、開発者らは、検査結果によってがんがどこで（臓器で）発生したかもわかると主張した。

MCEDの検出方法は多種多様化しており、前述のGRAIL社が開発した製品「Galleri」はがんのスクリーニングに利用されている。これを例にして、この製品がどのようなものか見てみましょう。

ギャレリ氏は50種類以上のがんを検出できると宣伝しており、このニュースは2年前に話題になった。メディアでは、この技術がいかにして命を救うことができるかを証明するために、患者が自らの体験を語る場面がよく取り上げられています。しかし、これらのメディアは、検査製品の技術的な詳細や既存の問題についてはほとんど報道しませんでした。

早期開発段階のデータ（がんと診断された患者に基づく）によると、ガレリのステージ I がん検出率は 40% 未満、ステージ II は 69%、ステージ III は 83%、ステージ IV は 92% でした。

別の検証研究では、ガレリの癌診断における全体的な陽性率は 52% であり、ステージ III および IV (進行) 癌患者の検出率はそれぞれ 77% と 90% であることが示されました。しかし、ガレリ氏の早期がんの検出率はステージIで17％、ステージIIで40％と低かった。

最近、英国で実施された、がんと診断されていない集団を対象としたスクリーニング臨床試験の結果が発表されました。これは多施設前向き観察研究でした。臨床試験の対象患者には、婦人科がん、肺がん、または消化器がんに関連する非特異的症状または可能性のある症状のある患者が含まれ、がんと確定診断された患者は除外されました。研究者らは、参加者の血液から分離したDNAに対してガレリ検査を実施し、検査結果を標準的な臨床診断結果と比較した。

合計 5461 人の参加者が評価可能な検査結果と臨床診断結果を持ち、分析のための最終コホートに含められました。検査結果からがんが疑われたのは323件で、そのうち244件が最終的にがんと診断され、陽性予測値は75.5%だった。この前向き研究の結論は、前述の研究開発プロセスのデータと基本的に一致しており、どちらも癌のステージが上がるにつれて検出方法の感度が高くなることを示しています。この研究におけるステージI癌の検出率は24.2%でした。

しかし、ステージIと確定した患者に対する全体的な検出率が4分の1未満であるこのような製品は、開発者やメディアによって革新的で画期的な進歩であると宣伝され、早期がんスクリーニングに使用されました。

これは単に検出技術の問題であり、がんのスクリーニングに血液中の核酸バイオマーカーを使用する際の技術的な限界です。この制限により、血液検査の臨床的価値も限られることになります。一方では、臨床的利益は低い（またはまったくない）一方、明らかな健康リスク（さらなる診断と過剰治療）があり、腫瘍の血液検査には実用的な価値がないと判断されます。

しかし、それが問題のすべてではありません。

検査だけでは不十分

こうした検出方法の問題点を十分理解し、がんの検査や早期診断の目的を理解する必要があります。次に、現在の技術的手段でこれを達成できるかどうか、達成した後に何ができるかなど、一連の質問を検討できます。

スクリーニングと早期診断の目的は、単にがんに罹患しているかどうかを知ることだけでしょうか?明らかにそうではありません。主な目的は、腫瘍が発見された後の早期介入を可能にし、がんで死亡するリスクを減らし、患者の寿命を延ばすことです。したがって、腫瘍に対する血液検査の臨床使用をサポートするには、理論的および技術的な実現可能性が不十分です。重要な問題は、臨床上の必要性があるかどうか、そしてそれが腫瘍の臨床治療の予後に役立ち、患者に利益をもたらすかどうかです。

技術を真に臨床応用し、それが命を救うことができることを実証するには、大規模な集団におけるすべての種類のがんに対する前向き研究が必要です。がん予防の研究と同様に、スクリーニングと早期発見の介入の開発とテストには、検証に何年も何十年もかかることが多く、最も重要な基準は、新しいスクリーニング方法によって、最終的に進行がんと診断される人やがんで死亡する人の数が減るかどうかです。初期の研究で有望性を示したバイオマーカーの多くは、明確な臨床的利点がなかったため、さらなる試験では放棄されることが多かった。

腫瘍のスクリーニングと早期発見だけでは決して十分ではないことを繰り返し強調することが重要です。スクリーニングで陽性となった個人をさらに診断する方法があること、また診断後に効果的な臨床介入方法が利用できることを保証することが重要です。そうでなければ、方法がどれほど感度が高く、特異性が高く、安価であっても、臨床使用を裏付ける十分な証拠にはなりません。

これらの検査方法が 100% 正確で、偽陽性や偽陰性がなく (実際、そのような方法は存在しません)、感度が他の検査方法よりも優れているとしても、問題は解決できるのでしょうか?検査結果で体内に癌細胞があると言われても、他の手段ではそれを検出できない場合、癌にかかっているという心理的プレッシャー以外に、どのような価値があるのでしょうか?これは、GRAIL などの企業にとっての MCED の現実であり、これらのプロジェクトの矛盾でもあります。症状が進行した患者は、最初にこの検査を受けてがんを確認し、その後に対応するがん確定検査を受ける必要はありません。通常、がん関連の症状を示さない早期段階の患者の場合、陽性検出率が 20% ということは、がん患者の 80% が診断の機会を失う可能性があることを意味します。

検査で陽性反応が出たものの、従来の方法ではがんと診断できない人は、蘇文茂のトークショー「ブーツを投げる」で、1階に住む大家さんになり、2階の住人が2つ目のブーツを落とすのを夜も眠れずに待ち続けることになる。

非侵襲性出生前分子診断の臨床応用と資本の追求に後押しされ、健康な人の腫瘍検査の「1000億ドル」市場に照準を定める企業はますます増えるだろう。これは資本投機にとってはご馳走だが、人々の健康にとっては脅威となるかもしれない。

この記事の著者は生物学の博士号を取得しています。彼はトーマス・ジェファーソン大学シドニー・キンメルがんセンターの研究員、がん生物学部の准教授、中国医学科学院放射線医学研究所の研究員/放射線障害防護および薬物研究実験室の所長、北京協和医学大学の教授/博士課程の指導者を務めてきました。現在は抗腫瘍薬の研究開発に携わっています。

参考文献とリンク

[1] バレハニンナ UK、チェンバレン RS。膵臓腺癌の診断、予後および管理における血清 CA 19-9 の臨床的有用性: 証拠に基づく評価。 J 消化器腫瘍学2012年6月;3(2):105-19.

[2] https://www.fireengineering.com/industry-news/fdic-intl-2023-postscript-onetest-cancer-helps-spot-early-detection-in-firefighters/#gref

[3] https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(23)01700-2/fulltext

[4] https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(23)00277-2/fulltext#%20

この記事は科学普及中国星空プロジェクトの支援を受けています

制作：中国科学技術協会科学普及部

制作：中国科学技術出版有限公司、北京中科星河文化メディア有限公司

特別なヒント

1. 「Fanpu」WeChatパブリックアカウントのメニューの下部にある「特集コラム」に移動して、さまざまなトピックに関する人気の科学記事シリーズを読んでください。

2. 「Fanpu」では月別に記事を検索する機能を提供しています。公式アカウントをフォローし、「1903」などの4桁の年+月を返信すると、2019年3月の記事インデックスなどが表示されます。