筋肉の老化は代謝機能にどのような影響を与えるのでしょうか?オーストリア科学アカデミー会員ヨゼフ・M・ペニンガーの最新刊行物

出典：「BTIT Club」公式アカウント

年齢を重ねるにつれて、筋肉は若い頃の活力を徐々に失っていきます。これは筋肉の老化と呼ばれる現象です。これは運動能力に影響を与えるだけでなく、さまざまな慢性疾患（2 型糖尿病など）にも密接に関連しています。筋肉は全身の代謝、特にグルコース代謝の調節において中心的な役割を果たします。

科学者たちは、筋肉の老化が代謝機能にどのように影響するかという複雑な問題を依然として積極的に研究していますが、最新の研究結果により、そのプロセスにおける重要な分子であるグリセリルホスホコリンジエステラーゼ 1 (Gpcpd1) が明らかになり始めています。この酵素は筋肉組織で多く発現しており、グリセロホスホリルコリン (GPC) を分解し、バランスのとれたグルコース代謝を維持する上で重要な役割を果たします。

最近、Nature Aging 誌は筋肉の老化とそれが耐糖能に与える影響に関する詳細な研究を発表しました。 Gpcpd1-GPC 代謝経路は加齢により機能不全に陥り、その欠損によりグルコース代謝が著しく乱れるため、筋肉老化の背後にある生物学的メカニズムを理解するための新たな視点が得られます。

関連研究レビュー

筋肉の老化は、筋肉の機能や全身の代謝に影響を及ぼす可能性のある複数の分子および代謝障害と密接に関連しています。たとえば、Demontis らによる研究（2013）は、加齢とともに筋肉のグルコース利用能力が大幅に低下し、全身のグルコース代謝に障害が生じる可能性があることを示しました（Demontis, F., et al., 2013）。さらに、Chia et al. （2018）は、代謝能力のこの低下が加齢と関連していることを発見し、筋肉の老化がグルコース代謝に与える影響をさらに強調しました（Chia、CW、et al。、2018）。

分子レベルでは、Houtkooper らによる研究により、 （2011）は、Gpcpd1酵素の基質としてのGPCが老齢マウスの筋肉で有意に増加していることを示しており、これは筋肉の老化中の代謝変化に関連している可能性がある（Houtkooper、RH、et al。、2011）。さらに、Pilling らによる研究では、 （2016）は、ヒトGPCPD1遺伝子付近の一塩基多型（SNP）と長寿との関連性を明らかにし、ヒトの健康と寿命におけるGpcpd1の役割を理解するための新たな手がかりを提供しました（Pilling、LC、et al。、2016）。これらの研究結果は、この論文に確固たる理論的根拠を提供し、研究者らが筋肉の老化における Gpcpd1 の役割、特にグルコース代謝の調節への影響をさらに調査するよう促しています。

加齢に伴うGpcpd1酵素の変化

研究チームはまず、マウスモデルにおいて加齢に伴うGpcpd1 mRNA発現とGPC代謝物レベルの変化を観察しました。研究者らは、老齢マウス（24ヶ月齢）の骨格筋では若齢マウス（6ヶ月齢）に比べてGpcpd1 mRNAレベルが著しく低下し、その結果、筋肉内にGPCが蓄積していることを発見した。これは、筋肉の老化と代謝の低下に重要な役割を果たしていることを示唆しています。

老齢マウスの骨格筋では Gpcpd1 mRNA レベルが減少し、GPC の蓄積が顕著になります。 Gpcpd1 欠損の背後にある生理学的影響を研究するために、研究者らは筋肉、肝臓、脂肪組織など、いくつかの組織特異的な Gpcpd1 欠損マウスモデルを作成しました。 Gpcpd1 欠損によるマウスの代謝への影響は、耐糖能試験、インスリンシグナル伝達解析、トランスクリプトーム解析、リピドーム解析によってさらに評価されました。

研究では、筋肉特異的なGpcpd1ノックアウトマウス（つまり、Gpcpd1を欠くマウス）では、高糖質または高脂肪の食事を与えると耐糖能がさらに低下することが判明しました。これは、Gpcpd1 が筋肉内の正常なグルコース代謝を維持する上で重要な役割を果たしており、その欠乏により食事誘発性の代謝障害が悪化することを示唆しています。

上記の図を総合すると、筋肉特異的 Gpcpd1 欠損マウスは、高グルコースおよび高脂肪食条件下で耐糖能が低下することがわかります。さらに重要なことに、成人（44歳から70歳）を対象とした2つの独立した研究で、年齢が上がるにつれて筋肉中のGpcpd1 mRNAの発現レベルが大幅に減少し、Gpcpd1酵素活性が弱まることを示唆するという重要な傾向が明らかになりました。同時に、座りがちな高齢者の筋肉中のGPCとそのホスホジエステル誘導体のレベルもそれに応じて増加しました。さらに、骨格筋における GPC とそのホスホジエステル誘導体の蓄積は、非糖尿病患者よりも 2 型糖尿病患者で顕著でした。

2つの独立した成人コホートにおける筋肉のGPCPD1 mRNAレベルの加齢依存的変化

健康なボランティアと2型糖尿病患者の筋肉中のGPCとGPCホスホジエステルレベルの比較GPCpd1は抗老化の潜在的ターゲット

研究により、 Gpcpd1-GPC 代謝経路はグルコース恒常性の調節に重要な役割を果たしており、この経路の機能は加齢とともに低下する可能性があることが示されています。これは、Gpcpd1 が潜在的な抗老化治療の標的となる可能性があることを示唆しています。

この記事の責任著者であるヨゼフ・M・ペニンガー氏は、オーストリア科学アカデミー会員、欧州科学アカデミー会員であり、世界を代表する医学者の一人です。彼は多くの画期的な研究成果を上げ、何百万人もの患者に利益をもたらす新薬を開発しました。アカデミー会員のヨゼフ・M・ペニンガー氏は、「私たちの研究は、老化プロセスにおいて筋肉組織におけるグリセロホスホリルコリン（GPC）分解経路が重要な役割を果たしていることを明らかにし、運動や断続的な断食などの健康介入がこの経路に及ぼす潜在的な影響を浮き彫りにしました」と指摘した。さらに、「私たちの長期目標は、特定されたこれらの経路を標的とした治療戦略を開発し、高齢者のグルコース代謝を改善し、2型糖尿病などの老化関連代謝疾患を予防・治療することです」と述べた。ペニンガー教授と彼のチームによるこの画期的な研究は、間違いなく老化研究の分野に新たな希望をもたらし、将来の健康介入戦略に強力な科学的裏付けを提供した。

参考文献

[1] シケス D、ロイトナー M、クローニン SJF、ノヴァチコヴァ M、プフレーガー L、クレポホヴァ R、レア B、ラック M、ベルゴリオ C、ヴィゲリー N、デュルンベルガー G、ロイティンガー E、グリヴェジ M、ルールマン E、グスタフソン T、ハーゲルクルーズ A、タヴェルニエ G、ブルリエ V、クナウフ C、クレブスM、カウツキーウィラー A、モロ C、クルサック M、オルソファー M、ペニンジャー JM。 Gpcpd1-GPC 代謝経路は加齢により機能不全に陥り、その欠損によりグルコース代謝が著しく乱れます。ナットエイジング。 2024年1月;4(1):80-94.土井: 10.1038/s43587-023-00551-6。電子出版 2024年1月18日. PMID: 38238601.

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執筆者: シャオユウ

レビュー: Shuxia

レイアウト: チュー・ハン