血液脳関門を効率的に通過できますか?治療不可能な脳疾患に画期的な進歩が近づいている

著者: 徐思佳、京都大学医学部博士

アルツハイマー病やハンチントン病などの遺伝性の脳疾患は、通常、脳細胞の遺伝子欠陥や突然変異によって脳の発達や機能に異常が生じることによって引き起こされます。従来の医学的治療や外科的治療は症状を緩和することはできますが、これらの病気を治癒することはできない場合がよくあります。近年、遺伝子治療が大きな注目を集めています。しかし、脳には血液脳関門と呼ばれる保護機構があり、脳組織に出入りする物質を厳しく制限しているため、遺伝子治療の分子ツールが脳細胞に到達することが困難になっています。これは長い間、脳障害の治療における大きな課題でした。

5月16日にサイエンス誌に掲載された新たな研究で、米国のブロード研究所のベン・デヴァーマン氏のチームは、血液脳関門を効果的に通過し、治療のための健康な遺伝子を効率的に脳に送達できる新しいタイプのベクターを開発したことを実証した。この技術は、現在の脳遺伝子治療のボトルネックを打破すると期待されています。何が起こっているのか？

細胞の DNA 内の遺伝子は、さまざまな機能性タンパク質を生成するための設計図です。脳細胞の遺伝子欠陥や変異により異常なタンパク質が生成され蓄積し、脳機能障害を引き起こす可能性があります。

遺伝子治療は、病気の遺伝子を修復、置換、または健康な遺伝子を補充することで病気を治療する技術です。

細胞内に入り治療を行うためには、ベクターと呼ばれる道具が必要です。ベクターは、その名前が示すように、細胞膜を通過して治療用分子を細胞内に送達できる健康な遺伝子を搭載したミニバンのようなものです。

アデノ随伴ウイルス (AAV) は、FDA (米国食品医薬品局) によって承認された、一般的に使用されている遺伝子治療ベクターです。このタイプのベクターを設計する際には、ウイルスが細胞に感染する自然なメカニズムを利用します。細胞表面には外部からのシグナル分子を受信するために使用される受容体タンパク質が多数存在します。ウイルスはこれらの受容体に結合し、細胞膜を通過して細胞内に侵入する機会を得て、殻に包まれたウイルス遺伝子を放出して複製することができます。細胞に侵入するこの能力こそが、遺伝子治療に必要なものです。

改変されたAAVは他のウイルスと比較してより安全で穏やかですが、特定の細胞に効果的に侵入して遺伝子を送達できるため、ベクターとして使用されます。 AAV ベクターには複数のバージョンがあり、さまざまな臓器の遺伝子治療に使用されます。 2009年に、血液脳関門を通過できるAAV9ベクターが初めて発見されました。これは中枢神経系疾患の治療薬として FDA に承認されていますが、実際のところ、この薬やその後の改良版は脳への送達において依然として比較的効率が悪いのです。

血液脳関門は、脳と循環器系の間にある生物学的障壁です。血管内皮細胞、平滑筋細胞、グリア細胞が密接に結合して構成されています。この関門は、脳に出入りする物質を厳密に選択しており、通常は酸素、ブドウ糖、アミノ酸などの小さな分子と、特定の脂溶性物質のみを通過させます。これにより、血液中を循環する多数の代謝物やほとんどの病原体から脳が保護されますが、多くの治療法も妨げられます。

研究者たちは長い間、動物実験を利用して、血液脳関門を効果的に通過できる新しいベクターをスクリーニングしてきました。時々成功することもありますが、種を変更するとこの効果は大幅に減少します。

人体でより効果的である可能性が高いベクターを見つけるために、ブロード研究所チームは、ヒトの血液脳関門の受容体を直接標的とする AAV をスクリーニングおよび修正する戦略を調整し、トランスフェリン受容体を選択しました。これは血液脳関門に高密度に発現する受容体であり、抗体医薬品で脳疾患を標的とするための重要な分子です。

ウイルスはカプシドを介して標的受容体に結合するため、研究者らは AAV9 ベースのウイルスカプシドのライブラリからスクリーニングを行いました。当初選択したシェルにトランスフェリン受容体が認識できる遺伝子配列を追加し、最終的にヒトトランスフェリン受容体に特異的に結合し、脳内皮細胞の膜透過輸送能力を高めることができる新しいAAVシェルを設計しました。

研究者らは、この新しいベクターの体内での有効性をさらに確認するために、それを「ヒト化マウス」に注入した。マウスのトランスフェリン受容体遺伝子は、ヒトの血液脳関門の特性をよりよく模倣するために、ヒトのバージョンに置き換えられました。実験結果によると、マウスの脳内の新型AAVの含有量は従来のAAV9の40～50倍であり、脳内でよく拡散し、ほとんどのニューロンとアストロサイトに効果的に到達できることがわかりました。

研究チームはさらに、新しいベクターを使用して健康なGBA1遺伝子をマウスの脳に送り込むことを試みた。 GBA1 遺伝子の変異は、パーキンソン病やゴーシェ病など、さまざまな神経疾患と密接に関連しています。実験結果によると、新しいAAVベクターによってマウス脳内に送達されたGBA1遺伝子の発現レベルはAAV9遺伝子の30倍であり、広く分布していることが示された。

効率的な脳への送達と広範囲な分布という 2 つの特性は、アルツハイマー病やパーキンソン病などの全脳疾患の治療にとって非常に重要です。

次に、この新しいベクターを臨床的にテストする必要があります。人間でも良い結果が見られれば、多くの患者の生活の質が大幅に向上することが期待されます。

オリジナル：
Huang Q、Chan KY、他ヒトトランスフェリン受容体に結合するように再プログラムされた AAV カプシドが脳全体への遺伝子送達を媒介します。科学。 2024年5月16日オンライン公開。DOI:10.1126/science.adm8386。

この記事は科学普及中国創造育成プログラムの支援を受けた作品です。

著者: 徐思佳

査読者：清華大学臨床医学部研究室長、准教授、李崇

制作：中国科学技術協会科学普及部

制作：中国科学技術出版有限公司、北京中科星河文化メディア有限公司