脂肪肝疾患の予防と治療を目的としたフェロプトーシスを標的とした分野における新たなブレークスルー

最近、浙江大学のミン・ジュンシア教授とワン・フイ教授の共同研究チームの新たな研究成果が、科学誌「サイエンス・ブレティン」の表紙記事として掲載されました。この研究の結果は、肝臓のSLC7A11を介した非必須アミノ酸代謝の不均衡がMASLDの病気の進行を促進し、セリン欠乏によって引き起こされるフェロプトーシスがMASLDを治療するための新しい戦略になる可能性があることを示しています。

SLC7A11を介した脂肪肝のメカニズムの提案モデル

代謝機能障害関連脂肪肝疾患（MASLD）は世界中で大きな健康および経済的負担を引き起こしているため、その作用機序を研究し、効果的な標的を開発することが急務となっています。非必須アミノ酸は代謝性疾患と密接に関係しています。 SLC7A11 は、シスチン-グルタミン酸アンチポーター Xc システムの機能サブユニットです。細胞内に輸送されたシステインはシステインに還元され、さらにグルタチオン GSH の合成に関与して細胞の酸化還元恒常性を維持します。代謝機能障害に関連する脂肪肝疾患におけるその役割はまだ完全には解明されていません。

研究者らは、ヒト肝臓組織のSLC7A11免疫組織化学分析を通じて、SLC7A11の発現レベルがMASLDの重症度と正の相関関係にあることを発見したが、各グループ間で差異があり、MASLDの発症におけるSLC7A11の役割はより複雑である可能性があることを示唆している。その具体的な機能を探るため、研究者らはまずSlc7a11ノックアウト（Slc7a11-/-）マウスとメチオニンコリン欠乏食（MCD）を与えられた対照マウスを比較し、ノックアウトマウスでは肝臓の脂質蓄積と炎症が悪化し、システインとGSH/GSSGが大幅に減少していることを発見した。フェロプトーシス阻害剤 Fer-1 の使用により脂肪肝の進行を大幅に防ぐことができ、ノックアウトマウスが古典的なフェロプトーシス経路を通じて MASLD の発症を促進することを示唆しています。

マウスにおけるSlc7a11の喪失はフェロプトーシスを介して食事誘発性MASLDを悪化させる

MASLDにおけるSLC7A11の役割をさらに調査するために、研究者らは肝臓特異的過剰発現（Slc7a11-LTG）マウスを構築した。 MCD、HFD、Western Diet+CCl4モデリング後、Slc7a11-LTGマウスのMASLDの進行は対照マウスと比較して加速されました。さらに、この発見は、Pten 肝臓特異的ノックアウトマウスモデルを使用しても確認されました。具体的には、Slc7a11 の過剰発現により輸送能力が強化され、肝細胞内のシスチンが増加し、グルタミン酸が減少しました。しかし、システインも大幅に減少し、GSH/GSSGも減少しました。この表現型は研究者から特別な注目を集めています。

Slc7a11 の過剰発現は、フェロトーシスを介して HFD 誘発性 MASLD における肝脂肪変性を促進します。

Slc7a11の「異常」の原因を解明するために、研究者らはトランスクリプトミクスと非標的メタボロミクスを使用し、モデリング後のSlc7a11-LTGマウスのアミノ酸代謝経路が大幅に変化したことを発見しました。彼らはさらに、アミノ酸標的メタボロミクスとマウスのin vitro一次肝細胞実験を通じてセリンをスクリーニングし、固定しました。研究者らは次に、セリンがシステインに作用してフェロトーシスを媒介する仕組みを調査した。これまでの研究では、システインの重要な供給源は、トランス硫黄化経路を介してセリンから合成されることが示されています。研究者らは、シスタチオナーゼ（CTH）阻害剤を使用してin vitroでトランス硫黄化経路を阻害し、代謝フロー実験を実施して、Slc7a11を過剰発現する肝細胞内のグルタミン酸由来のセリンが大幅に減少し、フェロトーシスが促進されることを証明しました。同時に、マウスモデリング実験では、Slc7a11-LTGマウスにセリンを補給するか、フェロトーシス阻害剤を使用すると、脂質過酸化が減少し、MASLDが改善しました。これらの結果は、セリンの減少がトランススルフィレーション経路を介したシステイン合成の減少につながり、それによってモデリング条件下でフェロトーシスが媒介されることを示唆しています。

グルタミン酸欠乏によって誘発されるセリン欠乏は、Slc7a11 を過剰発現するマウスにおける MASLD の進行の根底にあります。

さらに、複数のマウスモデルにおいて血清中のセリン/グルタミン酸比が著しく減少しました。研究者らは、集団ベースのコホートメタ分析を使用して、MASLD患者では血清セリンが大幅に減少し、血清グルタミン酸が増加する傾向があることを発見した。これらはすべて、血清セリン/グルタミン酸比がMASLDのバイオマーカーとして機能する可能性があることを示唆しています。

成果の概要:

SLC7A11 がセリン代謝バランスを調整し、MASLD の発生を調節できることが初めて報告されました。

肝臓のSLC7A11を介したセリン、システイン、グルタミン酸などの非必須アミノ酸の異常代謝がMASLDを引き起こす重要なメカニズムであることが初めて明らかになりました。

フェロプトーシスを阻害するためにセリンを補給することは、MASLD を治療するための新しい戦略になる可能性があります。

血清セリン/グルタミン酸比は、MASLDの診断と治療のためのバイオマーカーになることが期待されています。

詳細については記事全文をお読みください。

MASLD における SLC7A11 を介した非必須アミノ酸の必要性。科学速報。土井:10.1016/j.scib.2024.09.019