フランスの山間の村で珍しい病気が多発している。その犯人は実は美味しい料理なのでしょうか？

フランスアルプスのスキーリゾート、モンシャヴァンは人口わずか数百人の小さな町だが、まれな病気であるALSの発生率が高い。研究者たちは何年にもわたる研究を経て、遺伝的要因も環境的要因も発見していない。このまれな病気がまれではない理由は何ですか?

著者 |マックストム

フランスアルプスでは、曲がりくねった道がゆっくりと海抜 1,200 メートルまで登り、そこにモンシャヴァンと呼ばれる小さな人里離れた村があります。かつて静かな山間の村だったこの町は、1970 年代にスキーリゾートとして発展し、世界最大級のスキーリゾートの 1 つであるパラディスキの本拠地となっています。しかし、モンシャヴァンは、スキーや登山中の事故のためではなく、ここで「頻繁に」発生するまれな病気のために、医療研究者の注目を集めている。

モンシャヴァンスキーリゾート |写真提供: ラ・プラーニュ

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フランスの小さな村に広がる病気の影

2009年のある日、神経科医のエメリン・ラグランジュは特別な患者を迎えました。彼女は30代でポーランド出身です。彼女は、雪のシーズン中はスキーのインストラクターやケーブルカーの切符検査員として働き、オフシーズンには地元の観光局で働いています。当時、彼女は原因不明の病気を患っており、その病気は筋萎縮性側索硬化症（ALS）、通称「ルー・ゲーリック病」であると確認された。これは村内で4例目の事例です。地元の医師の隣人は20年前にALSで亡くなりましたが、その医師には今もこの病気に苦しんでいる友人が2人います。

エミリー・ラグランジュ医師 |写真提供: chu-grenoble.fr

かつて、ソーシャル ネットワークで流行した「アイス バケツ チャレンジ」によって、このまれな病気についてより多くの人々が知るようになりました。 ALS は、脳、脊髄、四肢、胸部の運動ニューロンの神経機能が進行性に失われることによって引き起こされる壊滅的な神経疾患です。この病気の症状は通常、腕や脚の筋肉のけいれんや筋力低下、嚥下困難、またはろれつが回らないことから始まります。病気が進行するにつれて、患者は徐々に筋力の低下を感じるようになります。かつては簡単にできた動作が次第に困難になり、筋肉は徐々に萎縮していきます。体は力の源を失ったようで、手足はまるで目に見えない「氷」の層で徐々に凍りついたかのように硬直します。最終的に、ALS は、運動、発話、食事、呼吸に必要な筋肉の制御に影響を及ぼし、呼吸困難や栄養失調を引き起こし、最終的に多くの人が呼吸不全で死亡します。

現在、この致命的な病気には治療法がなく、遺伝性の少数のケースを除いて正確な原因は不明です。世界的に見ると、ALS はまれな病気であり、かなり均等に分布しており、毎年 10 万人あたり 2 ～ 3 人が罹患しています。

モンチャウエンは観光シーズンには観光客で混雑しますが、年間を通しての人口はわずか数百人で、近隣の村もそれほど大きくはありません。上記の発症率に基づくと、ここで ALS 患者が見つかる可能性は極めて低いと言えます。しかし実際には、過去10年間で、ラグランジュ氏は地元で16件のALS症例を診断した。ラグランジュ氏にとって、発症率の高さは全く予想外のことだった。同氏は、症例数が増えるにつれて恐怖が増していったことを思い出す。

この小さな村になぜALS患者がこんなに多いのでしょうか？

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霧は濃い：病気の原因を探る道

医療分野において、ALSは常に克服するのが難しい問題でした。 ALS の原因はほとんどの患者で不明であり、家族遺伝に起因すると考えられる患者はわずか 5% ～ 10% です。遺伝性ALS患者のほとんどでは、その子供が病気に関連する遺伝子を受け継ぐ可能性が50％あります[1]。さらに、医学研究者は、タバコの煙、大気汚染、および一部の工業用化学物質への曝露が ALS のリスク増加と関連していることを発見しました。いくつかの研究によると、アメリカの退役軍人は非退役軍人よりもALSのリスクが高いことがわかっています。この理由は、軍務中に彼らが遂行した特定の軍事作戦（神経毒への曝露など）に関係している可能性がある[2, 3]。しかし、正確な因果関係はまだ判明していません。

ラグランジュは、熱帯神経疫学者フィリップ・クーラティエ、神経科医ウィリアム・カムらとともに、モンシャヴァン村におけるALS症例のクラスターを注意深く調査するチームを結成した[4]。 1991年から2013年の間に、モンチャウェン村でALSの症例が5件報告されました。 2010年から2015年の間にさらに7件の事例が発見されたが、そのすべてが永住者だったわけではない。患者のほとんどは少なくとも10年間モンチャウェンに住んでおり、中には生涯ここで暮らしてきた地元民もいた。また、フランス、ポーランド、トルコ、カナダ、イギリスなどの国から来た、地理的なつながりのない季節滞在者も数人いた。さらに驚くべきことは、彼らの中には、二人とも病気になった夫婦がいるということだ。夫はモンチャウェン出身です。彼は雪のシーズンにはスキーのインストラクターとして働き、オフシーズンには木こりとして働いています。彼の妻はレストランで働いています。夫は2005年、63歳でALSと診断され、その8年後に妻も同じ病気と診断された。

しかし、この 12 人の患者の間には遺伝的/家族的な関係は見つかりませんでした。血液検査では、ALS感受性遺伝子が陽性だった人は誰もいなかった。これにより、病気が遺伝によって引き起こされる可能性は基本的に排除されます。

病気を引き起こす「犯人」を見つけるために、ラグランジュらは環境要因から始めることにした。彼らは探偵のように、ありとあらゆる手がかりを追った。モンシャヴェンの飲料水や庭の土壌に毒素が含まれていないか検査した。スキー場の人工降雪機に使用される化合物また、近くには長い間閉鎖されていた鉛鉱山があるため、患者の自宅の鉛含有量とラドン濃度（土や石から放出される放射性ガス）を検査します。

病気の原因を突き止めるまでの道のりは紆余曲折があり、すべてのステップが極めて困難で混乱を招きます。しかし、研究者たちはすべての患者においてこれらの要因の間に単一の明確な相関関係を見つけることはできていない。

8年後、彼らは研究結果を論文にまとめ、学界に謎を残した。当時、学者たちはモンシャヴァンのALS症例は偶然の現象である可能性があると考えていた。ラグランジュ氏はインタビューで「我々は行き詰まっている。もう策はない」と語った。

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ソテツ仮説の意味

ラグランジュ氏の研究パートナーである神経科医ウィリアム・カミ氏は、2017年にフランスのストラスブールで開催された学術会議でALSの科学者ピーター・スペンサー氏とこの件について議論した。

「12人の患者には共通の接触が見つかった。1人を除く全員が激しい運動をしており、8人が野菜畑を持っており、6人が地元のキノコを食べ、5人がスキーインストラクターで、4人がレストランを経営していた」とラグランジュ氏とカム氏は会議で発表した研究の要約に記した。 「彼らが摂取した食物の中にキノコ類を食べたと報告していることに気づいた」とスペンサー氏は振り返る。 「私は彼らにそれがどんな種類のキノコなのか尋ねました。なぜなら、ある種にはグアムの症例に関連する毒素が含まれていたからです。」

第二次世界大戦の終わりに、アメリカの医学研究者はグアムで、地元の先住民チャモロ人の間でまれな神経変性疾患が蔓延していることを発見しました。 ALS と同じように発症しますが、パーキンソン病と認知症の症状が同時に現れることもあります。地元の人々はこれをリチコ・ボディグ病と呼んでいます（前者はALS、後者はパーキンソン病と認知症を意味し、すべての症状が同時に現れる人もいます）。この病気は1950年代から1970年代にかけて非常に深刻で、1954年の報告によれば、この地域でのALS発症率は世界平均の100倍であった[5]。最終的に、1961 年に研究者はこれを ALS-パーキンソン病-認知症複合体と名付けました。
硬化症・パーキンソン病・認知症複合体（ALS-PDC）。

当時、国立衛生研究所は病気の原因を調査するために島に研究施設を開設しただけだった。家族との関連性があるため、研究者らはまず遺伝的要因を考えたが、フランスの山岳地帯の場合と同様に、移民の中にもこの病気に苦しむ人がいたため、環境要因に注目した。

多くの仮説の中で、栄養人類学者マージョリー・ホワイティングが1963年に提唱したソテツ仮説が際立っており[6]、当時最も支持された仮説となった。チャモロ人の伝統的な食事には、独特の調理方法があります。ソテツの種を粉にしてパスタを作ります。

ソテツは長い歴史を持つ植物で、「生きた植物の化石」として知られています。種子はプラムほどの大きさで、でんぷん質ですが、非常に有毒です。チャモロ人の知恵は、刻んだ種子を数日間水に浸し、水を数回交換して毒素を取り除くことでした。しかし、この治療法では必ずしもすべての毒素が除去されるわけではなく、危険な問題が生じます。

残念ながら、動物実験ではソテツの種子がALS-PDCを引き起こす可能性があることは確認されず、この仮説は最終的に棚上げされました。土壌中の金属元素やウイルスなど他の環境要因も慎重に調査されたが、因果関係は確立できなかった。今のところ、ALS-PDCの原因を探る道は未だ謎に満ちており、議論が続いています。

ソテツの木（左上）とソテツの種子（左下）、そしてモロ族によるそれらの伝統的な加工。画像出典: PS スペンサー /The Canadian Journal of Neurological Sciences、1987 年

ソテツ仮説を諦めていない人物が一人います。ピーター・スペンサーです。 1980年代、彼はサルを使った実験を通じて、ソテツの種子に含まれるβ-N-メチルアミノ-L-アラニン（BMAA）毒素が最終的にALS-PDCを引き起こすことを発見しました。しかし、実験を成功させるために必要な毒素の量は多すぎ、チャモロ人の食習慣に適合しなかったため、学界は彼の発見を真剣に受け止めなかった。スペンサー氏とその同僚は40年近くこの疑問に取り組んでおり、新たな手がかりが浮かび上がってきた。 (もちろん、ここ数十年で他にも多くの進歩がありましたが、ここでは取り上げません。)

2019年にスペンサー氏が学術誌「Frontiers in Neurology」に発表した研究によると、ソテツの種子には別の神経毒であるサイカシンが含まれており、これがALSの発症に関連している可能性があるという。人体の酵素はシカジンをメチルアゾキシメタノール（MAM）に変換し、DNAをメチル化して細胞の変異、特に神経細胞の変性を引き起こします。人間の体にもDNA損傷を修復できる酵素がありますが、スペンサーは新しい見解を次のように説明しています。「この重要なDNA修復酵素のレベルは、成人の脳では通常低いです。DNA損傷は蓄積し、人間の神経変性疾患に関連する細胞シグナル伝達経路を活性化します。」[7]

つまり、ソテツは DNA にダメージを与えるのです。これは化学的な発癌に似ています。人体はニトロソアミンやヒドラジン化合物を代謝する際にも DNA のメチル化を引き起こします。 DNA 損傷の蓄積は最終的に癌につながり、ニューロンは分裂しなくなり、最終的には ALS-PDC などの病気につながる可能性があります。両者のメカニズムの類似性は、関連する研究に新たなインスピレーションをもたらします。

それで、フランスの山村でのALSの症例はキノコに含まれる何らかの毒素によって引き起こされたのでしょうか？

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おいしいキノコに潜む危険性

ラグランジュはスペンサーと協力してアルプスでの調査を再開した。彼女は、患者全員が偽アミガサタケの一種を食べたことを発見した。アミガサタケには多くの種類がありますが、最も有名で有毒なのはGyromitra esculentaで、モンシャヴァンの ALS 患者が採集して食べていた種類の 1 つです。このアミガサタケは、ヨーロッパ、アジア、北アメリカの春の森によく見られます。

ニセアミガサタケは独特の外観をしています。傘は不規則な脳の形をしています（そのため中国では「脳キノコ」とも呼ばれています）。表面はシワに覆われており、赤褐色、紫褐色、金褐色、コーヒー色などさまざまな色があります。基本的に端が茎とつながっておらず、不安定に見えます。本物のアミガサタケ（ Morchella esculenta ）は、羊の腹のように表面に整然と並んだ多数の穴のある円錐形から鈍円錐形の傘を持っており、これがその名前の由来でもあります。アミガサタケの端は茎とつながっており、構造は比較的安定しています。

さまざまな形のアミガサタケ（ Morchella esculenta 、左）とニセアミガサタケ（ Gyromitra esculenta 、右）。画像クレジット: Philippe Clowez/mushroom world

アミガサタケもモルシェラ（偽アミガサタケ）も、どちらも確かにおいしい。ラテン語で「食用」を意味する「esclenta」という種小名がつけられていることからもそれがわかる。人々がアミガサタケを好む理由がわかる。皮肉なことに、人々は昔からアミガサタケが有毒であることを知っていたが、食事をする人は今でも、毒素を除去できることを期待して、食べる前にアミガサタケを茹でたり乾燥させたりするというリスクを冒している。 2024年6月にToxicon誌に掲載された研究では、2002年から2020年の間に報告されたアミガサタケによる偽中毒の症例が118件記録されており、症例の90％で犯人はギプスマッシュルームであった。中毒の最も一般的な症状は、嘔吐、下痢、胃痛です。十数人の患者が肝臓障害を、1人の患者が腎臓障害を患い、他の患者は頭痛やめまいなどの神経症状を報告した。 [8]

偽物のアミガサタケの販売については国によって政策が異なり、フランスとデンマークでは販売が禁止されているが、フィンランドでは許可されている。フィンランド人はキノコが大好きで、切手にもキノコが描かれています。画像ソース: finnserver.com

ラグランジュ氏と彼の同僚は研究を通じて、ALS 患者はアミガサタケに「若返り」効果があると信じており、またアミガサタケの味も気に入っているため、わざわざアミガサタケを求めて食べていることを知りました。彼らは皆、フランスでは偽物のアミガサタケの販売が禁止されていることを知っていたので、キノコを探して食べる秘密の小さなグループを結成しました。案の定、フランスのALS患者の半数が、アミガサタケを食べて急性中毒を経験しました。

では、偽物のアミガサタケを食べるとALSになるというのは偶然なのでしょうか、それとも本当に因果関係があるのでしょうか?他の環境要因を排除するため、研究者らは対照群を設定し、患者とほぼ同じ年齢の同じ地域に住む48人を探し出し、彼らに野生のキノコは食べるが、ニセアミガサタケは食べないように指示した。最終的に、他の重大な化学的または物理的曝露は発見されなかったため、この地域における ALS の主な危険因子は、これらの神経毒性菌類の繰り返し摂取であると思われるという結論に達しました。 「これがALS患者と対照群を区別する重要な要因だった」と研究者らは論文に記している。[9]

さまざまな研究により、DNA にダメージを与える毒素を含むキノコを摂取するのは得策ではないことが示されており、神経毒性の可能性がある金属/半金属の過剰摂取による健康への影響は十分に確立されています。植物やキノコの成長は、本質的に土壌や水中に金属や半金属を蓄積するため、食用として使用される種（栽培種と野生種の両方）に神経毒性のある可能性のある元素が高濃度に蓄積されます。 [10]

1968年という早い時期に、科学者たちはギロミトラから主な毒素であるギロミトリンを抽出しましたが、これも発がん性物質です。人体内で、ギロホリンはモノメチルヒドラジン（MMH）に変換され、血液脳関門を通過して DNA に損傷を与える可能性があります。実際、この物質は非常に効率的な燃料推進剤として使用することができ、航空宇宙分野で重要な用途があります。

ギロホリンからメチルヒドラジンへの代謝経路 |画像出典：参考文献[11]

スペンサー氏は、グアムとモンチャウェンで頻繁に発生するALS症例には類似点があるはずだと考えている。患者は全員、毒素を含んだ自然食品を食べており、その毒素はヒドラジン化合物に関連している可能性があるという。スペンサー氏とその同僚によるいくつかの研究が彼の見解を支持している。特定のキノコや植物、また航空宇宙などの分野の工業製品に、発がん性や神経毒性を持つヒドラジン関連の化学物質が含まれていることがわかった。これらは DNA 損傷（主に O6-、N7-、8-オキソグアニン損傷）を引き起こし、がんや神経疾患に関連するさまざまな下流効果をもたらします。修復されない DNA 損傷は突然変異と制御不能な有糸分裂を引き起こします。有糸分裂後、ニューロンは細胞周期に再び入ろうとしますが、アポトーシスまたは非アポトーシスの細胞死を起こします。

がんおよび神経変性疾患におけるヒドラジン関連化学物質の役割 |出典：参考文献[12]

ギロミトリンを含むキノコを研究してきたミシガン大学の菌類学者アルデン・ダークス氏とその同僚は、フランス人患者が食べた偽アミガサタケを特定した。 「神経変性疾患に対するギロフォリン曝露の潜在的慢性毒性の可能性について懸念を表明する文献が増えている。これらの関連性の性質を明らかにするにはさらなる研究が必要である」と彼らは論文に記している。[8]

しかし、ラグランジュらの研究結果に懐疑的な研究者もいる。ジョンズ・ホプキンス大学医学部の神経科学者ジェフリー・D・ロススタイン氏は、モンチャヴェンの集団発生は偶然の一致だと考えている。彼は、過去にもALS症例のクラスターが報告されたが、後にランダムであったことが判明したと指摘した。彼の意見では、ソテツ仮説には一定の価値があるものの、フランスの事例についてはさらなる研究が必要である。

ピッツバーグ大学公衆衛生学部の環境疫学者エブリン・タルボット氏は、神経毒説には説得力があると考えている。 「夫婦がともにアミガサタケを食べて、ともにALSを発症したのは衝撃的だ。夫婦でALSになるケースは本当に珍しい」と彼女は語った。

未完の結末

アミガサタケとALSの間にはいくつかの関連が見つかっていますが、現在の研究にはまだ多くの限界があり、解決すべき重要な問題が数多く残っています。例えば、人体で毒素がALSを引き起こす具体的な分子メカニズムについては、単にアミガサタケに毒素が含まれており、それを食べた患者がいるということを知るだけでは、この病気の発生と進行を完全に説明するには不十分です。

ラグランジュ氏は、臨床神経科医として、研究を新たな高みに押し上げる可能性のある細胞培養、動物モデル化、遺伝子研究を行うスキルを自分には持っていないことを認めている。しかし、彼女の同僚であるカミは、実験用マウスでその仮説を検証し始めた。

ラグランジ氏の調査以来、新たな症例が報告されていないのは安心できることだ。 1980年代以降、グアムにおけるALS-PDCの症例はほぼ消滅しました。これは食べるべきではないものを非難しているようです。

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