科学の一服 |あらゆる障害を乗り越えて戦うCAR-T細胞の戦士たちは、ますます硬くなるあなたの心も修復できるのでしょうか？

CAR-T細胞療法と呼ばれる最先端のがん治療では、患者の免疫細胞の一部を抽出し、細胞ががん細胞に付着して破壊できるようにする「CAR」受容体を発現するように改変します。マウスで開発された新しい方法を使用することで、研究者は細胞を抽出して再注入することなく体内でCAR-T細胞を作成し、それを癌とは全く異なる病気の治療に使用できるようになった。

マウスでは、生成されたCAR-T細胞が線維芽細胞と呼ばれる一種の創傷治癒細胞を標的とし、心臓における瘢痕組織の形成を減少させた。関連する論文の結果はサイエンス誌に掲載されました。

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01: 新しい道を見つける

心臓は失われた細胞を再生することができないため、心臓発作やその他の心臓損傷の後、心臓線維芽細胞が瘢痕を形成しますが、これは心臓の構造と血液を送り出す能力を維持するために非常に重要です。しかし、線維性瘢痕が多すぎると心臓が硬くなり、心臓機能に影響を及ぼすこともあります。この瘢痕形成はほとんどの心臓病の特徴であり、心臓機能の喪失、そして最終的には毎年80万人の命を奪っている心臓病の最終段階である心不全につながる可能性があります。

キメラ抗原受容体T細胞（CAR-T）療法は、がん治療の新しいアプローチです。研究者らは患者のT細胞を抽出し、がん細胞上の特定の相補抗原を認識する受容体を提示するように改変した。これらの T 細胞はその後、患者の体内に再注入され、がん細胞を追跡して殺します。 CAR-T細胞は2017年以降、一部の白血病やリンパ腫の治療薬として承認されており、固形腫瘍に対する臨床試験も多数実施されている。

これまでの臨床応用では、CAR-T細胞療法が癌細胞を効果的かつ正確に殺すことができることが繰り返し証明されている。

ペンシルバニア大学のヘイグ・アガジャニアン氏は、T細胞を特定の癌細胞を殺すように改変できるのであれば、心臓を硬化させて機能喪失させる細胞も攻撃できるはずだと推論した。 「硬くなった心臓から線維芽細胞を除去することができれば、硬くなった心臓のポンプ機能を改善できるかもしれない」とヘイグ氏は語った。

ヘイグ氏とジョナサン・エプスタイン氏は、活性化線維芽細胞の表面抗原である線維芽細胞活性化タンパク質（FAP）を標的とするCAR-T細胞を、従来の方法を用いて初めて体外で設計した。結果は、心臓損傷を受けたマウスにおいて、CAR-T細胞が活性化線維芽細胞を標的にして死滅させ、心臓線維症を軽減することに成功したことを示した。

心臓線維芽細胞を標的としたFAPCAR-T細胞の実験の模式図

3 群のマウスの心臓の冠状断面。線維症は赤く染まる

しかし、体外で操作されたCAR-T細胞は、患者に移植された後も数か月間持続します。傷の治癒には活性化した線維芽細胞が必要なので、「線維芽細胞を標的とするCAR-T細胞が持続すると、将来の損傷のリスクが増大する」と分子生物学者のハミデ・パルヒズ氏は述べた。

02: 適切なタイミングでナイフをしまう

体内で短期間だけ活性化するCAR-T細胞を生産するために、ヘイグ氏とジョナサン氏はナノドラッグの標的送達の研究を専門とするドリュー・ワイスマン氏と協力し、新型コロナワクチンで成功を収めたmRNA技術を活用した。

注入されたmRNAにより、マウスのT細胞は線維芽細胞上のFAPを標的とする独自のキメラ抗原受容体（CAR）を生成できるようになりました。 mRNAベースのCOVID-19ワクチンと同様に、mRNAは脂質ナノ粒子にカプセル化されています。研究者らは、T細胞が自然に発現する受容体であるCD5に対する抗体でこれらのナノ粒子を修飾することにより、T細胞を標的とした。 T 細胞は mRNA を取り込み、それを FAPCAR に変換しますが、mRNA は不安定であるため、FAPCAR の生成は一時的なものになります。 「（脂質ナノ粒子）注射後約24～48時間で、マウスの体内に15～22％のFAPCAR陽性T細胞が見つかりました。その後、そのレベルは徐々に低下し、注射後1週間でFAPCAR受容体の発現は見られなくなりました。」

体内で生成されたCAR-T細胞がどれだけ効果的に機能するかをテストするために、研究者らはマウスにアンジオテンシンIIとフェニレフリンを注射して高血圧を誘発した。線維症が発症してから1週間後、研究チームはmRNAを含む脂質ナノ粒子をマウスに注射した。 2週間後にマウスを心エコー検査で評価したところ、心臓線維症を患っていたがCAR-T細胞による治療を受けなかった対照群のマウスと比較して、心臓機能が改善していることが示された。研究者らはマウスの心臓組織を調べたところ、心室の瘢痕組織が減少し、CAR-T治療群は健康な対照群とほとんど区別がつかなかったことを発見した。この血管線維症を引き起こす線維芽細胞は、この CAR-T 細胞の標的である FAP を発現しないため、血管の周囲の瘢痕組織のみが存続します。

マウスの心臓線維症を3週間治療し、2週間の治療後にさまざまな心臓機能を分析した。

併用後のマウスのMモード心エコー検査

「このアプローチを使って免疫細胞を標的にし、再プログラムすることは、心臓血管医学における革新的な応用であり、新しい治療法の開発に刺激的な機会をもたらす」とコロラド大学の心臓研究者、ロナルド・ヴァグノッツィ氏とティモシー・マッキンゼー氏は述べた。

03: アプリケーションの展望

分子生物学者のジェフリー・モルケンティン氏は、この手法は「T細胞を他の異常細胞の数を制御するために方向転換するという、治療への応用に関するまったく新しい考え方であるため、画期的だ。明らかにCAR-T技術は癌治療に大きな意義があるが、これはまだ序章に過ぎない」と述べた。

ハミド氏は、既存のCAR-T細胞療法を開発し、個々の患者に合わせて調整する必要のない治療法を開発することを目標に、免疫細胞を再プログラムするためのプラットフォームを開発する会社を設立した。ハミッド氏は、長期的には、mRNA はより幅広い用途のために他の種類の細胞を再プログラムするためにも使用できるだろうと述べている。たとえば、mRNA を標的にして内皮細胞を再プログラムすることができ、これは外傷や COVID-19 などによって引き起こされる生命を脅かす肺疾患である急性呼吸窮迫症候群などの傷害の治療に使用できます。

心臓病の治療にCAR-T細胞を使用することに関して、ジェフリー氏は「マウスの研究が、FAPCAR-Tを人間に使用した場合の長期的な結果について知るのに十分かどうかは明らかではない」と警告し、CARの潜在的なオフターゲット効果も含まれており、さらなる臨床試験が必要になる可能性があると述べた。ロナルド氏とティモシー氏は、この研究ではCAR-T細胞療法が病気の進行の早い段階で使用されたと指摘した。 「このアプローチが、重度で安定した瘢痕のある心臓や、治療前に何年も線維化が持続している可能性のある他の心臓病の治療に使用できるかどうかを確認することが重要です。」研究者らが指摘する疑問の一つは、心臓から線維芽細胞を具体的に除去すると瘢痕組織と心臓の機能がどのように変化するかということだ。「細胞外マトリックスのわずかな変化でさえ、心臓の収縮と弛緩に大きな影響を与える可能性がある」

しかし、ジェフリー氏は、CAR-T細胞を一時的な治療に使用できるようにすることで、このアプローチは「この種のものとしては初」となるはずだと強調した。 「短期的には、依然として薬物のような作用がある。その効果は不可逆的ではないが、複数回の使用は可能である。」

このCAR-T技術によって「剪定」された後、幹細胞の心筋細胞に対する再生効果と組み合わせることで、心臓病の治療に大きな医学的価値を持つ可能性があることが予測されます。いずれにせよ、CAR-T細胞技術を伴うこの「免疫革命」の影響は、少なくとも腫瘍学の域を超え、人間の罹患率と死亡率が最も高い病気の一つである心臓病に影響を及ぼす可能性が高い。これは医療界を揺るがすのに十分です。

参考文献:

[1] Rurik JG、Tombácz I、Yadegari A、他。心臓損傷の治療のために体内で生産されたCAR T細胞[J]。サイエンス、2022、375（6576）：91-96。

[2] Aghajanian H、Kimura T、Rurik JG、他。改変T細胞による心臓線維症の標的化[J]。ネイチャー、2019、573(7774):430-433。

[3] Ghosh AK、Chen DH、Guha A、他。 CAR T細胞療法に関連する心血管疾患の結果と管理：全身疾患か直接的な心毒性か？[J] JACC：CardioOncology、2020、2（1）：97-109。

レイアウト: オリジナルエネルギーセル-EAIS

編集：オリジナルエネルギーセル-EAIS

プロデューサー: Primal Cell の Julie